加强针、序贯免疫，疫苗还有这么多打法

2022年07月02日11:54:16 热门 1098

近期，德尔塔（Delta）变异株引发一轮又一轮的疫情，福建出现了新冠肺炎“突破感染”的案例，引发了公众对疫苗加强针的关注，如何更好发挥疫苗的作用已经成为热点话题，加强针、混合接种、序贯免疫等关键词进入大众视野。

2021.8.27

专家建议

在8月27日国务院联防联控机制在北京举行的新闻发布会上，国家卫健委相关负责人表示，加强接种对疫苗的保护效果，从免疫原性的角度来看，能够得到提升。专家建议，对三类高风险人群可以加强接种：

输入风险高的人群；

要去境外疫情高风险地区或者国家的人群；

免疫功能相对较低的人群，以及60岁以上的人群。

但现阶段是否要对全人群开展接种6个月后的加强免疫，专家建议，还待进一步研究，并且要根据疫情的情况来做综合研判。

科研攻关组疫苗研发专班工作组组长、国家卫生健康委科技发展中心主任郑忠伟

国务院联防联控机制9月7日在北京召开的新闻发布会上提到了不同技术路线疫苗的序贯免疫研究。国家卫生健康委负责人表示，序贯免疫研究必须在依法合规、尊重科学这两个原则下开展，8月2号的专家论证会上，专家明确建议支持开展序贯免疫研究和试点工作。

疫苗加强针是什么？加强针怎么打？可以混打吗？序贯免疫又是怎么回事？

在讨论疫苗加强针之前，先来了解一下疫苗基本知识以及相关术语。

我是疫苗，认识一下呗！

什么是抗体、抗原、病原体

什么是灭活疫苗、病毒载体疫苗

什么是疫苗“保护效力”、“保护效果”、临床试验？

抗体滴度

抗体滴度用来衡量某种抗体（antibody)识别特定抗原表位(epitope)所需要的最低浓度（也即最大稀释度)。一般表示为：仍能产生阳性结果的最大稀释度。

简单来说就是抗体滴度要达到一定水平才能对相应病毒产生免疫效果，抗体滴度越高，免疫效果越强。

加强针、序贯免疫都是什么意思？

基础免疫程序即按常规固定的免疫规划，全程使用同一厂家的同一种技术路线的疫苗。首先看一下我国现已上市的新冠疫苗的基本免疫程序。

图源：央视新闻

一般来说完成基本免疫全程接种后，发生接种后感染的概率还是比较低的。但没有一款新冠疫苗可以100%的防感染，它防感染的保护率，从目前已经上市的疫苗当中看来，大概50%~90%不等。

另外，常规的疫苗在接种疫苗6个月后往往会出现抗体下降。在常规接种当中我们也发现，免疫功能相对较低的人群，以及60岁以上的人群，他们接种后产生的免疫效果没有18-59岁的好，但是这类人群又恰恰是感染后的高危人群。他们感染后出现重症、危重症、死亡的风险要高于其他人群。

在过去三个多月，德尔塔、拉姆达等变异株在全球引发了新一轮疫情。目前在130多个国家和地区流行的德尔塔变异株，具有传播速度快、体内复制快、转阴时间长等特点，发生“突破性感染”的概率也增大了。

病毒升级了，我们的“武器”也要升级，于是科学家们研究如何让疫苗接种更加安全、有效，增强对病毒的免疫效果。就有了加强免疫和序贯免疫。

疫苗加强针

当注射后，体内就会产生抗体（一种免疫球蛋白），抗体有一定的半衰期，当下降到一定水平时，不足以起保护作用，可通过再次注射疫苗，刺激机体，产生和提高抗体水平。这时注射的疫苗就称之为疫苗加强针。如乙肝疫苗加强针。

序贯免疫

序贯接种则是不同技术路线疫苗的间隔接种（交替接种），包括基础免疫序贯和加强免疫序贯。

以常规需接种两剂的新冠疫苗为例，如果第一针用的是灭活疫苗，第二针用的是腺病毒疫苗或 mRNA 疫苗或其他任何非灭活路线的疫苗，那么这就是“基础免疫序贯”；而如果先前已完成两剂灭活疫苗接种，后续需要打加强针时改用了其他任何非灭活路线的疫苗，那么就称为“加强免疫序贯”。

提到序贯免疫，很多人都将其与“疫苗混打”混为一谈。实际上，两者的含义截然不同。所谓疫苗混打，是由不同厂家生产的针对同一技术路线的疫苗在固定的免疫程序上进行相互替代使用。

以新冠疫苗为例，很多人可能会注意到自己打的两针灭活疫苗生产厂家并不相同，这就是疫苗混打。我国是允许灭活疫苗混打的，但不同技术路线的新冠疫苗不能混打。

序贯免疫应用并不少见

有人问，为什么要采取序贯免疫这种接种策略呢？

这个答案不能一概而论，对于防范不同疾病的疫苗其原因也各不相同：比如，有的是出于接种安全性考虑，有的是为了达到单一品种疫苗不能成功实现的高保护效力和持久的免疫力，等等。

很多小伙伴是第一次听到“序贯免疫”这个词，实际上在预防接种工作中，序贯免疫程序并不少见：如脊髓灰质炎疫苗，2月龄和3月龄各接种1剂次脊髓灰质炎灭活疫苗，4月龄和4周岁各接种1剂次2价脊髓灰质炎减毒活疫苗。序贯使用，具有更好的安全性和保护效果。下面以脊髓灰质炎疫苗为例，为大家介绍其采取序贯免疫的原因：

20 世纪 90 年代，美国已通过疫苗接种基本消灭脊髓灰质炎野生病毒，当时采用的是脊髓灰质炎减毒活疫苗。然而，非常遗憾的是，由于减毒活疫苗本身具有一定的感染病毒的风险，每年都有一些人因接种疫苗而诱发脊髓灰质炎，即发生“疫苗相关脊髓灰质炎”。

为了降低“疫苗相关脊髓灰质炎”的发生率，1996 年美国首次采取了序贯免疫程序：即对新生儿先使用灭活疫苗，在无感染风险的环境下建立一定的抗病毒能力后，再采用减毒活疫苗来进一步提升免疫防护力。

除脊髓灰质炎疫苗交替使用外，国内外常见的采用序贯免疫策略的还有：

全细胞百白破疫苗序贯无细胞百白破疫苗、乙脑灭活疫苗序贯减毒活疫苗、甲肝灭活疫苗序贯减毒活疫苗、流脑多糖疫苗序贯结合疫苗，以及当前的热点新冠疫苗（比如腺病毒载体疫苗序贯 mRNA 疫苗）等等。

国内外关于新冠疫苗加强针和序贯免疫的研究

首先说结论！

目前针对加强针的实验室研究，结果都是积极的，有良好的安全性、耐受性和免疫原性。而且，接种第三针后产生的抗体水平，明显高于第二针。

各国监管部门逐渐放开了免疫低下人群的加强针施打，目前主要的分歧在于：普通人到底有没有必要打加强针。

将不同技术路线的疫苗进行序贯免疫，可以作为提高疫苗效力的一种潜在方式。中国多个序贯免疫研究正在进行当中，也就是说，打了两针灭活疫苗，之后第三针或可选择其他技术路线的疫苗。

图片来源：Giphy

以色列已经全面放开接种加强针

其他国家还在谨慎评估

目前，全世界打加强针最积极的是以色列。7月30日，以色列开始给60岁以上的人打，之后又降低年龄下限至12岁，且凡是接种完两剂疫苗超过5个月的，都可以接种加强针。

当地时间2021年8月17日，以色列贝尔谢巴，民众接种第三针新冠疫苗（图源：澎湃新闻）

美国

拜登政府计划自9月20日开始，向所有18岁以上的美国人提供加强针。而监管者和学界认为，谁需要打、什么时候打、注射剂量是多少，这些决定最好留给科学家来决定。

目前，监管者的态度是明确的，对特定的免疫功能低下人群，加强针是需要的。

就在美国当地时间8月12日，美国药监局（FDA）宣布，扩展mRNA新冠疫苗BNT162b2和Moderna开发的新冠疫苗的紧急使用授权（EUA），目前第三针可用于12岁（BNT162b2）/18岁（Moderna新冠疫苗）及以上、实体器官移植或免疫力低下人群。

BNT162b2第三针接种后

抗体滴度是第二针的3.3倍

因为来势汹汹的新冠变异株，疫苗加强针的研究和批准都在加速。

以mRNA疫苗BNT162b2为例，其加强针的研究共分为三个阶段。前面提到，8月12日，美国药监局（FDA）宣布扩展mRNA新冠疫苗BNT162b2的紧急使用授权（EUA）。这一决定正是基于第一阶段的研究结果。第一阶段的研究，主要评估受试者注射第三针后的安全性、耐受性和免疫原性，结果是显示出了良好的安全性和强烈的免疫反应。

受试者在第二次注射BNT162b2后8到9个月内，接受了30微克的加强剂量，与两剂量之后的抗体水平相比，加强针引起了更高水平的抗体，且对Beta 和 Delta变异体同样有效。

第三阶段的临床试验结果披露，306名18-55岁受试者在注射第二剂次BNT162b2后的4.8-8个月内，注射了加强针。一个月后，加强针接种者的中和抗体滴度是第二剂接种后滴度的3.3倍。

预计第三阶段的临床试验数据将很快提交给全球的监管机构。以该数据为基础，BNT162b2将会寻求新冠加强针的全面获批，在所有16岁及以上人群中，强化BNT162b2疫苗接种。

BNT162b2疫苗瓶（图源：Pixabay）

可以说，第三针的研究进度和批准速度都非常快。中国也早已开展了加强针研究，8月11日，国药集团宣布旗下中国生物的新冠灭活疫苗已在国内完成18岁以上、3-17岁人群Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

结果显示：接种3剂后，总不良反应发生率和接种2剂次间无显著性差异；并且并能够诱导较强的抗体反应，在18岁以上人群接种3剂新冠疫苗后免疫数据，都优于接种2剂数据。例如，Ⅰ/Ⅱ期临床试验中18-59岁人群，第2剂免后28天抗新冠中和抗体GMT为209.3；第3剂免后28天抗新冠中和抗体GMT为308.4，提高了近1.5倍。

除了实验室研究，在真实接种人群中，加强针的表现也不错。在打第三针最积极的以色列，根据统计数据，最早施打第三针的60岁以上人群注射mRNA疫苗加强针10天内，疫苗提供的防感染保护能力是第二针注射后的4倍；10天后，疫苗仍能提供5-6倍的防重症和住院的保护力。

国内正在研究序贯免疫策略，第三针或许有更多选择

值得注意的是，我们现在所说的加强针，都是相同技术路线的疫苗，在常规的两针之后，间隔一段时间，打第三针。中国发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南》也建议，使用同一个疫苗产品完成接种。

目前，国外关于mRNA疫苗加强针的研究，也是同一技术路线的疫苗再打一针，研究其安全性、耐受性和免疫原性。

但是第三针改变技术路线也不是不可能。中国疾病预防控制中心主任高福院士曾公开表示，研究将不同技术路线的疫苗进行序贯免疫，可以作为提高疫苗效力的一种潜在方式。