李固的身世当然不能与开国功臣加外戚的梁冀相比，但也是司徒之子，且家学渊源。
李固的祖父和父亲都精通儒学，其父李颌青出于蓝精通五经，善河洛，只不过由于人所不识，屈居基层小吏。汉和帝即位后，派出使者暗访各地风土民情，被眼尖的李颌认出，推说夜观天象所知，给两位未来的朝廷大员留下很深的印象。
其中一人做到汉中太守时，忽然想起仍然身为基层小吏的李颌来，招到身边委以重任。当时大将军窦宪气势正旺，娶妻之事闹得天下皆知，各方纷纷准备厚礼上门巴结，太守也有此意，李颌却说，窦将军将一件私事搞得鸡飞狗跳，由此可见其不修礼德，专权骄恣的嚣张气焰，注定长久不了，祸事就在眼前。果然，不久窦宪被迫自杀，其党羽纷纷落网，当时给窦宪送礼的都被撤了，只有这位汉中太守听从李颌的建议得以幸免。
李颌不久后举孝廉，进入政坛，曾任尚书令、太常等高官，之后更是做到司空、司徒的高位，为官期间，也算中规中矩，忠于职守，只不过，外人基本只记得他的方术技艺。
李固所学看来与先辈有所不同，阳嘉二年，就曾上书针砭时弊：夫化以职成，官由能理。古之进者，有德有命；今之进者，唯才与力。伏闻诏书务求宽博，疾恶严暴。而今长吏多杀伐致声名者，必加迁赏。其存宽和无党援者，辄见斥逐。是以淳厚之风不宣，雕薄之俗未革。虽繁刑重禁，何能有益？
夫妃后之家所以少完全者，岂天性当然。但以爵位尊显，专总权柄，天道恶盈，不知自损，故至颠仆。今梁氏戚为椒房，礼所不臣，尊以高爵，尚可然也。而子弟群从，荣显兼加，永平、建初故事，殆不如此。宜令步兵校尉冀及诸侍中还居黄门之官，使权去外戚，政归国家，岂不休乎！
这是李固与梁冀的第一次交锋，李固完胜，汉顺帝采纳了李固的大部分建议，朝廷风气为之一振。只不过，被李固直斥其非的宦官们却不服气，设计陷害李固，幸亏好心人请求梁商帮忙这才躲过大祸，好久之后才担任了拜议郎。
这时候，梁商以皇后父亲的名义辅政，李固也向他提出了自己的建议：天地之心，福谦忌盛，是以贤达功遂身退，全名养寿，无有怵迫之忧。诚令王纲一整，道行忠立，明公踵伯成之高，全不朽之誉，岂与此外戚凡辈耽荣好位者同日而论哉！
这是让梁商见好就收，退休回家颐养天年啊，可惜老人家还有一群家属子弟没安排利落，怎么能听毛头小子瞎扯？自然没下文了。
汉顺帝死后，李固任太尉，与梁冀多有交锋，却深得太后的信任，做了不少好事。事先并不同意质帝继位的李固却在梁冀毒死质帝时，伏地大哭并要求医生检验，这让梁冀大大不满，不久之后，指使人诬陷李固并杀害了他。
李固临终前给朋友写信：“固受国厚恩，是以竭其股肱，不顾死亡，志欲扶持王室，比隆文、宣。何图一朝梁氏迷谬，公等曲从，以吉为凶，成事为败乎？汉家衰微，从此始矣。公等受主厚禄，颠而不扶，倾覆大事，后之良史，岂有所私？固身已矣，于义得矣，夫复何言！
与其父类似，李固的超强预测能力最终得到验证，后汉不可救药地衰败了，古人不了解这种现代人常用的学术研究方式将其归于方术，大错特错了。
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