加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的研究人员开发了新的抗病毒候选药物，其在临床前测试中对抗 SARS-CoV-2 和 MERS 的效果优于 Paxlovid，为未来的疫情防控带来了希望。尽管这些化合物前景光明，但资金削减却威胁着其研究进展，因为它们独特地靶向病毒酶，而不会损害人体蛋白质。
加州大学旧金山分校的抗病毒药物研发中心 (AViDD) 正在率先开发旨在预防未来冠状病毒大流行的强效候选药物。
加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的研究人员开发出新的候选药物，这些药物显示出对抗导致 COVID-19 的病毒以及可能导致未来大流行的其他冠状病毒的强大潜力。
在临床前研究中，这些化合物在对抗 SARS-CoV-2 和中东呼吸综合征 (MERS) 病毒（一种已知在世界各地引起致命疫情的病原体）方面均优于 Paxlovid。
加州大学旧金山分校药物化学教授、该论文的共同通讯作者查尔斯·克雷克（ Charles Craik ）博士说：“三年来，我们从头到尾像制药公司一样快速地开发针对全新病原体的候选药物。”该论文于 4 月 23 日发表在《科学进展》杂志上。
克雷克说：“这些化合物可以全面抑制冠状病毒，让我们在应对下一场大流行方面领先一步。我们需要让它们进入临床试验阶段。”
这项研究由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）资助，旨在应对下一次冠状病毒疫情——制药公司基本上已经放弃了这项工作。但加州大学旧金山分校（UCSF）的资助现已终止，该机构的抗病毒候选药物也面临着不确定的未来。
这项发现来自加州大学旧金山分校（UCSF）的抗病毒药物研发中心（AViDD），该中心为加州大学旧金山分校及其他地区数百名科学家的研究提供了资金。它是国家抗病毒药物研发中心（NIAD）于 2022 年为加强美国大流行病防范而创建的九个中心之一。
从虚拟到现实世界的候选药物
三年前，加州大学旧金山分校 AViDD 项目资助大力支持了加州大学旧金山分校定量生物科学研究所 (QBI) 冠状病毒研究小组 (QCRG) 的工作。QCRG 由 QBI 主任内凡·克罗根（ Nevan Krogan ）博士于 2020 年创立，汇集了来自全球 40 多个机构的 800 名科学家。
他从这个团队中召集了来自加州大学旧金山分校、格拉德斯通研究所以及众多国内外机构（包括西奈山大学、西北大学、麻省理工学院、多伦多大学、阿尔伯塔大学、伦敦大学学院、巴斯德研究所等）的 43 个实验室的数百名科学家，并获得了该国九个 AViDD 中心资助之一。
“新冠疫情给我们敲响了警钟，让我们将所有资源和专业知识用于新疗法和未来的疫情防控，”加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授、该论文的合著者、传染病生物学领域的顶尖专家克罗根说道：“AViDD 的资助现在岌岌可危，它原本有望帮助我们在创纪录的时间内生产出强效且必要的抗病毒药物。”
在开发新型 SARS-CoV-2 候选药物的项目中，具有抗 HIV 药物设计经验的克雷克与加州大学旧金山分校实验室的 Brian Shoichet 博士、Adam Renslo 博士、Kliment Verba 博士和克罗根以及格拉德斯通研究所的 Melanie Ott 博士合作。
该团队专注于主要蛋白酶（MPro），这是一种酶，能够像分子剪刀一样将蛋白质分解成更小的片段。SARS-CoV-2 利用 MPro 将病毒蛋白切割成可用的部分，然后病毒会利用这些部分在人体细胞中复制。病毒蛋白酶经常被用作研制抗病毒药物的目标，尤其是用于治疗 HIV。
Shoichet 的分子对接程序是一个测试不同分子如何与蛋白质相互作用的虚拟系统，它帮助研究小组从数百万个分子结构中识别出几十个可以轻度阻断 MPro 的分子结构——这是开发现实世界候选药物的起点。
随后，Renslo 实验室根据虚拟分子合成了数百种新分子，克雷克实验室在实验室中对这些分子进行了 MPro 测试。
“我们花了 18 个月的时间反复尝试各种分子，这些分子都能很好地与 MPro 结合，但阻断效果仍然平平，”克雷克说：“我们的进展停滞了。必须有所取舍。”
病毒剪刀被卡住
Renslo 的两位博士后研究员，Gilles DeGotte 博士和 Luca Lizzadro 博士，负责在实验室中设计并合成这些新分子。据 Renslo（该论文的共同通讯作者）介绍，他们承担的任务“在制药行业，通常会交给一个规模大得多的药物化学家团队来完成”。
Lizzadro 改进了制造分子的合成方法（就像一个配方），并找到了一种方法，使它们更紧密地贴合 MPro 的“活性位点”，阻止了其切割蛋白质的能力，就像卡住一把剪刀一样。
与此同时，DeGotte 利用“点击化学”技术进一步提高了分子在 MPro 中的适配度。这涉及引入一个分子适配器，使其更容易将不同的化学形状替换到每个新的候选药物上。
克雷克实验室的博士后研究员 Tyler Detomasi 博士发现，在 AVI-4516 和 AVI-4773 这两个分子中，分子适配器本身已经与 MPro 活性位点结合。这些分子不仅与 MPro 完美契合，而且被粘在了剪刀的钳口内。
幸运的是，AVI-4516 和 AVI-4773 并没有阻断任何对人类健康至关重要的人类蛋白酶。Verba 的实验室生成了这些化合物与 MPro 结合的原子级图像，帮助团队优化了结合效果，并证明它们永久地附着在病毒酶内。
“这是我们的幸运突破，它给了我们一些非常特殊的分子，”克雷克说：“它们只有进入病毒蛋白酶内部才会发生反应，而不会对我们人类自身的任何蛋白酶产生反应，这让我们有希望，它们对人体的副作用可以降到最低。”
新一代有效抗病毒药物
随着对 AVI-4516 和 AVI-4773 有效阻断 MPro 的信心不断增强，病毒学家 Ott 首先在培养皿中，然后在小鼠中对它们进行了活体 SARS-CoV-2 测试。
到目前为止，Ott 已经测试了数百种针对 SARS-CoV-2 的候选药物。
“对抗一般病毒都非常具有挑战性，更不用说 SARS-CoV-2 了，但就消除感染而言，这些新化合物是我们见过的最好的化合物之一，甚至可能是最好的，”该论文的共同通讯作者 Ott 说。
这两种候选药物在疾病治疗方面前景光明。它们能够有效阻断靶点；它们能够高效地在体内游走，确保到达目标；而且至少在小鼠实验中，它们看起来是安全的。
在一项令人着迷的后续实验中，进一步优化的分子版本有效地阻断了 SARS-CoV-2 的变种（如 Delta），以及 MERS（一种不太流行但致命得多的冠状病毒）。
研究团队认为，他们的候选药物一旦通过临床试验证明对人体是安全的，就可以“搁置”起来，随时准备对抗下一场由冠状病毒引起的大流行。
“这些化合物很容易修改，应该也很容易生产，”Renslo 说：“AViDD 使我们能够发现针对一类重要病毒病原体的重要新对策。至关重要的是，我们要将这个项目推进到临床研究阶段，以确保我们更好地应对下一次大流行。”
这项工作得到了美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 抗病毒药物研发中心 (AViDD) 拨款 U19AI171110、其他 NIAID 合同 (75N93019D00021、75N93023F00001、HHSN272201800007I)、NIH 内部研究部、罗登贝瑞基金会、P. 和 E. Taft 以及格拉德斯通研究所的支持。
参考文献：“基于结构发现具有强效体内疗效的高生物利用度、共价、广谱冠状病毒 MPro 抑制剂”，作者：Tyler C. Detomasi、Gilles Degotte、Sijie Huang、Rahul K. Suryawanshi、Amy Diallo、Luca Lizzadro、Francisco J. Zaptero-Belinchón、Taha Y. Taha、Jiapeng Li、Alicia L. Richards、Eric R. Hantz、Zain Alam、Mauricio Montano、Maria McCavitt-Malvido、Rajesh Gumpena、James R. Partridge、Galen J. Correy、Yusuke Matsui、Annemarie F. Charvat、Isabella S. Glenn、Julia Rosecrans、Jezrael L. Revalde、Dashiell Anderson、Judd F. Hultquist、Michelle R. Arkin、R. Jeffrey Neitz、Danielle L. Swaney、Nevan J. Krogan 和 Brian K. Shoichet、Kliment A. Verba、Melanie Ott、Adam R. Renslo 和 Charles S. Craik，2025年4月23日，《科学进展》。DOI：10.1126/sciadv.adt7836
文章来源：加州大学旧金山分校
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