今日Nature三文聚焦肠道：菌群/免疫/干细胞

分类：科学

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2022-07-14

07 月 14 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：细菌演化，ILC3，肠干细胞，肠道病毒组，肠脑轴，纳米医学，双歧杆菌，多形拟杆菌，寄生。

Nature：肠菌可在宿主内演化出致病的移位能力

Nature——[69.504]

① 结合体内演化实验和比较基因组学分析，发现肠道致病共生菌鹑鸡肠球菌（Eg）可演化出多个谱系以适应小鼠的不同肠道微环境（肠腔vs黏膜）；② 不同Eg菌株有不同的特征：与适应肠腔的菌株相比，适应肠黏膜的菌株能逃避宿主的免疫检测和清除，穿过肠屏障移位并存活于肠系膜淋巴结和肝脏，并引发肠道和肝脏炎症；③ 这与菌株的特定调节基因突变、基因表达程序改变和胞壁结构重塑有关；④ 在其他肠菌（如鼠李糖乳杆菌）中也有适应肠腔或黏膜的趋异演化现象，但移位能力与细菌种类有关。

【主编评语】

随着时间的推移，我们肠道中定植的共生微生物也在不断地适应和演变。耶鲁大学Noah Palm团队在Nature发表的最新研究中提出一种假说，认为共生肠菌在宿主内的演化可能会影响其致病倾向。他们以一种致病共生菌——鹑鸡肠球菌为模型对这一假说进行了检验，该菌能在易感小鼠中移位至肝脏等组织器官，从而引发自身免疫病。通过分析小鼠粪便和肝脏中的分离菌发现，这种菌可在宿主内自发地发生趋异演化，产生适应肠腔或肠黏膜的不同谱系。其中，适应肠黏膜的菌株具有侵入性和致病特性特征，包括移位至肝脏、免疫逃逸和引发炎症；相比之下，适应肠腔的菌株则比较“良民”（且可能更具传播性）。总之，该研究在菌株水平和时间尺度上，为理解微生物相关疾病的发生发展提供了一个崭新的视角，在一定程度上可以解释菌群驱动的疾病中存在的“随机性”和年龄相关性。（@mildbreeze）

【原文信息】

Within-host evolution of a gut pathobiont facilitates liver translocation

2022-07-13, doi: 10.1038/s41586-022-04949-x

Nature：一类保护肠道稳态的新ILC3亚群

Nature——[69.504]

① 对小鼠肠道RORγt+免疫细胞进行单细胞RNA测序，发现转录因子ZBTB46在CCR6+ 3型天然淋巴细胞（ILC3s）亚群中表达；② ZBTB46此前被认为是常规树突状细胞（cDC）的特异性标志物，ZBTB46+ ILC3s的发育和表型与cDC不同；③ ZBTB46在ILC3s中的表达需要RORγt，受菌群调控（在菌群定植后下调），并被炎症性细胞因子上调；④ ZBTB46限制ILC3s的促炎性：抑制OX40L依赖性的Th17扩增和感染后的肠道炎症；⑤ ZBTB46+ ILC3s是IL-22的重要来源，缺乏该细胞亚群会增加小鼠对肠道致病菌感染及其相关肠道炎症的易感性。

【主编评语】

RORγt是免疫细胞谱系特化的一种转录因子，在辅助性T细胞17（Th17）、调节性T细胞（Treg）、γδT细胞和3型天然淋巴细胞（ILC3s）等多种肠道免疫细胞中表达，这些免疫细胞在维持肠道稳态和抵抗感染中发挥关键作用。然而，目前人们对于RORγt+免疫细胞的细胞异质性、调控机制以及不同亚群间的功能特征，仍存在很多未知。Nature最新发表了来自美国康奈尔大学Gregory Sonnenberg团队的研究，鉴定出一类新的LTi样ILC3s亚群，该亚群以表达常规树突状细胞标志物ZBTB46为特征。该研究进一步揭示了ZBTB46在ILC3s中的表达调控和功能，以及ZBTB46+ ILC3s的特征和在肠道稳态中的重要作用。（@mildbreeze）

【原文信息】

ZBTB46 defines and regulates ILC3s that protect the intestine

2022-07-13, doi: 10.1038/s41586-022-04934-4

Nature：首次发现肠道干细胞在隐窝中能逆向迁移

Nature——[69.504]

① 在小鼠中采用细胞谱系示踪、活体显微技术，结合数学建模和体外实验，探究小肠和大肠的LGR5+干细胞行为；② 尽管小肠和大肠隐窝中有相似的LGR5+细胞数量和分布，但小肠隐窝中的有效干细胞（能形成长期存在的细胞克隆）数量是大肠的2倍；③ 这是由于小肠中存在依赖于Wnt（潘氏细胞可能是重要来源）的逆行细胞运动，使得隐窝边缘的LGR5+细胞能回到隐窝底部，而大肠中几乎没有这种逆行运动；④ 这可以解释为何小肠隐窝比大肠隐窝有更多的有效干细胞、更慢的单克隆漂移和更快的LGR5+细胞再生速度。

【主编评语】

Nature最新发表了一项欧洲多国科学家合作的研究，基于活体显微技术等研究方法，发现小肠中存在一种独特的肠道干细胞运动模式——从隐窝边缘向隐窝底部中心进行主动的逆向迁移，用来对抗从隐窝至绒毛顶端的传送带式移动模式，以及由此导致的干细胞被推出干细胞巢的情况。这种细胞运动模式在大肠隐窝中不存在。这使得小肠中拥有比大肠中更多的有效干细胞，同时由单个干细胞扩增导致的单克隆漂移在小肠中也更慢、更少见。这些发现揭示了肠道干细胞的一种全新的细胞行为，为理解干细胞调控以及小肠和大肠之间在生理和疾病方面的差异（如为何癌症常见于大肠而非小肠），提供了新视角。（@mildbreeze）

【原文信息】

Retrograde movements determine effective stem cell numbers in the intestine

2022-07-13, doi: 10.1038/s41586-022-04962-0

李俊桦+肖敏凤Cell子刊：一文读懂人类肠道病毒组编目的进展和挑战（综述）

Cell Host and Microbe——[31.316]

① 基于发表的4个肠道病毒组数据库，发现噬菌体数量随样本量增加而增加，表明目前数据库病毒多样性未达到饱和；② 基于病毒宏基因组测序识别ssDNA、ssRNA和dsRNA噬菌体存在局限性；③ 编目病毒组数据库包括短reADs组装、病毒contig鉴定，质量评估，注释和细菌宿主分配五大步骤；④ 超50%肠道病毒无法通过数据库注释到对应家族，基于基因组或基因聚类有望解决；⑤ 四个数据库采用对齐依赖法分配宿主，间隔数据库大小及对齐参数会影响宿主预测性能。

【主编评语】

人类肠道病毒群，通常被称为肠道微生物群的“暗物质”，至今仍然没有得到充分研究。近年来，随着测序技术和生物信息学的发展，大规模的人类肠道病毒组研究极大地提高了人们对肠道病毒组组成和变异的理解。随着相关人类肠道病毒组数据库的建立，不仅丰富了肠道病毒基因组的多样性和功能潜力，也为相关肠道病毒组研究提供了参考数据库。但是，不同数据库之间采用的方法和参数仍存在较大差异。近日，深圳华大生命科学研究院李俊桦、肖敏凤及团队在Cell Host and Microbe发表最新综述，纳入最近发表的4个肠道病毒组数据库（GVD、CHVD、MGV和GPD），发现鉴定出的噬菌体数量随着样本量增加而增加，表明目前数据库中肠道病毒多样性还未达到饱和。此外，作者还归纳了编目人类肠道病毒组数据库的五大步骤，以及在噬菌体分类注释和宿主分配方面的挑战，并建议未来需要纳入更广泛和更多样化的样本，应该大力开发用于病毒组分析、噬菌体-宿主动态互作的专用工具包，值得相关人员精读和细品。（@九卿臣）

【原文信息】

Advances and challenges in cataloging the human gut virome

2022-07-13, doi: 10.1016/j.chom.2022.06.003

肠道菌群与精神健康的新进展（综述）

Molecular Psychiatry——[13.437]

① 特定肠道菌群对焦虑、快感缺乏、抑郁、自闭症、神经退行性疾病等精神类疾病及治疗反应可能存在因果关系；② 菌群可通过迷走神经通路、下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症与免疫及肠内分泌细胞影响神经系统；③ 菌群及代谢物可通过调节自噬和内源性大麻素系统的新途径，以及多种途径互作影响脑肠互作；④ 外部暴露和内在因素可影响菌群，通过干预菌群以影响脑肠轴可改善疾病；⑤ 菌群-大脑研究仍处于初级阶段，纵向人群队列研究将持续推动领域发展。

【主编评语】

这是发表在Molecular Psychiatry上的一份综述文章。作者主要总结了肠道菌群与精神类疾病相关研究的新进展，主要包括特定肠道菌群与一系列精神类疾病的因果关系、目前鉴定出的菌群参与脑肠轴互作的新机制、环境/遗传等影响菌群结构的方式、如何干预菌群以改善临床结果、以及目前仍存在的知识壁垒和挑战。（@Johnson）

【原文信息】

The gut microbiome and mental health: advances in research and emerging priorities

2022-03-02, doi: 10.1038/s41380-022-01479-w

国内团队：新型表面修饰的硒纳米颗粒或可治疗神经炎症

ACS Applied Materials & Interfaces——[10.383]

① 利用壳聚糖（CS）和血脑屏障靶向肽（Tg），逐步修饰天然多酚二氢杨梅素（DMY）包被的纳米硒颗粒（SeNPs），得到Tg-CS/DMY@SeNPs；② Tg-CS/DMY@SeNPs可穿过血脑屏障，通过NF-κB通路抑制APP/PS1小鼠脑内Aβ聚集，并减少炎症细胞因子的分泌；③ Tg-CS/DMY@SeNPs可修复肠道屏障，调节炎症相关肠道菌群，如双歧杆菌、杜波氏菌和脱硫弧菌；④ Tg-CS/DMY@SeNPs能增加Gordonibacter的相对丰度，下调NLRP3炎症小体的蛋白表达及血清炎症因子的浓度。

【主编评语】

神经炎症在阿尔茨海默病（AD）中起关键作用，然而具有不同表面修饰的硒纳米粒子（SeNPs）是否可有效治疗神经炎症未知。江西农业大学郑国栋团队与福州大学杨丽聪团队合作，最近在ACS Applied Materials & Interfaces发表文章，利用壳聚糖（CS）和血脑屏障靶向肽（Tg），逐步修饰天然多酚二氢杨梅素（DMY）包被的纳米硒颗粒（SeNPs），得到了具有不同表面修饰的新型多功能纳米硒颗粒Tg-CS/DMY@SeNPs，且新型纳米硒颗粒可通过肠道菌群-NLRP3炎症小体-脑轴改善神经炎症。因此，这种新型的硒纳米颗粒可作为治疗AD的理想候选药物。（@圆圈儿）

【原文信息】

Multifunctional Selenium Nanoparticles with Different Surface Modifications Ameliorate Neuroinflammation through the Gut Microbiota-NLRP3 Inflammasome-Brain Axis in APP/PS1 Mice

2022-06-27, doi: 10.1021/acsami.2c06283

双歧杆菌在人乳寡糖中群落组装的优先效应

ISME Journal——[11.217]

① 通过单独培养、成对培养和四种菌株共同培养，评估了四种婴儿型双歧杆菌对人乳寡糖（HMO）代谢特征和群落组成；② 体外实验表明接种顺序和糖消耗表型显著影响群落形成；③ B. bifidum和B. infantis的HMO利用力强，B. breve的HMO利用力有限，但仅它可利用HMO下游产物岩藻糖，它们通过优先效应占据群落主导地位；④ 母乳喂养婴儿粪便宏基因组中B. breve丰度与体外实验趋势一致；⑤ 初始群落组合的重要性和历史依赖性对婴儿肠道菌群成熟贡献较大。

【主编评语】

这是发表在ISME上的一份工作，作者通过基因组预测和体外培养试验，揭示了婴儿型双歧杆菌在以人乳寡糖（HMO）为底物的条件下的群落组装特征。其中，优先效应在群落组装中贡献较大，两歧双歧杆菌和婴儿双歧杆菌对HMO利用力强，短双歧杆菌可独占HMO下游产物岩藻糖以进行增殖。母乳喂养的婴儿粪便宏基因组数据也显示短双歧杆菌的丰度较高。（@Johnson）

【原文信息】

Priority effects shape the structure of infant-type Bifidobacterium communities on human milk oligosaccharides

2022-06-29, doi: 10.1038/s41396-022-01270-3

多形拟杆菌或可治疗酒精性肝病

Gut Microbes——[9.434]

① 酒精处理小鼠可导致其肠道多形拟杆菌（Bt）的丰度降低，而补充Bt则可维持其丰度、改善肝脂肪变性并降低甘油三酯含量；② Bt通过增加粘液厚度，促进mucin2的产生，抑制MMP9、ERK的磷酸化及Notch信号，从而恢复肠道粘膜屏障功能并减少LPS产生；③ 另外，Bt可上调GLP-1、下调乙醇诱导的FGF15的表达，从而调节胆汁酸代谢；④ Bt可恢复AMPK的磷酸化，降低SREBP-1c水平，抑制脂肪酸合成，同时改善线粒体适应性和功能，最终改善肝脏的脂质代谢。

【主编评语】

肠道菌群在酒精相关性肝病（ALD）中发挥关键作用，而多形拟杆菌（Bt）是肠道菌群的重要成员，在新陈代谢、肠道免疫和黏膜屏障中发挥重要作用，但其在乙醇诱导的肝脂肪变性发生中的作用未知。近日发表在Gut Microbe的文章表明，口服Bt可通过增加粘液厚度恢复肠道屏障功能，同时通过调节胆汁酸代谢改善并改善肝脏脂质代谢，最终缓解实验性ALD。因此，Bt或能作为新型益生菌用于治疗ALD。（@圆圈儿）

【原文信息】

Recovery of Bacteroides thetaiotaomicron ameliorates hepatic steatosis in experimental alcohol-related liver disease

2022-07-03, doi: 10.1080/19490976.2022.2089006

iMeta：菌群对于寄生植物—列当（Orobanche cumana）寄生的调控作用

iMeta——[N/A]

① 本研究，作者调查了列当不同寄生程度的向日葵根际土壤菌群；② 根据寄生程度的不同，微生物结构存在显著差异，其中黄单胞菌科在严重寄生中被富集；③ 宏基因组分析表明，被严重侵染的向日葵根际土壤中氨基酸、碳水化合物、能量和脂质代谢增加；④ Cyclo(Pro-Val) 经鉴定是菌株 HX79 的一种活性代谢物，代谢组学和分子对接方法证实其能促进向日葵列当种子萌发和生长；⑤ 作者还发现孟氏假单胞菌HX1 抑制向日葵列当在宿主根际土壤中的生长。

【主编评语】

该文章针对根寄生杂草—向日葵列当（Orobanche cumana）的生物防治进行研究，提出了菌群结构影响列当寄生，并且根据菌群功能分析与生物标记物预测，找到两株细菌可以显著改变寄主根系列当寄生数量，并对其化学调控机理进行研究。本研究结果阐明了根际菌群对寄生植物向日葵列当的调节作用，可能有助于开发一种新的杂草抑制策略。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

【原文信息】

Microbial community roles and chemical mechanisms in the parasitic development of Orobanche cumana

2022-06-13, doi: 10.1002/imt2.31

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，九卿臣，Akkk，DMG-Quasimodo，拍了花宝贝，WK红叶，刘永鑫-中科院-宏基因组

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