一名黑色素瘤患者，腿部和脚部长满了数十个转移性肿瘤。医生只在她大腿上的一个肿瘤注射了一种经过改造的抗体药物，反复注射几次后，她腿上其他所有肿瘤全部消失了。
另一名转移性乳腺癌患者，癌细胞已经扩散到皮肤、肝脏和肺部。同样的操作：只注射皮肤上的一处肿瘤，最终，她体内所有可检测到的癌细胞，全部消失。
这不是动物实验，而是刚刚发表在权威期刊《癌细胞》上的人类I期临床试验结果。
二十年的挫败，被一个设计改动打破
故事的起点，是一类被寄予厚望却屡屡令人失望的药物：CD40激动剂抗体。
CD40是一种广泛存在于免疫细胞表面的受体，属于肿瘤坏死因子受体超家族。当它被激活时，会向免疫系统发出信号，促使其发动更强烈的抗肿瘤攻击，并生成专门识别癌细胞的T细胞。理论上，这是一个绝佳的免疫激活靶点。
问题在于，过去二十多年的临床试验一再失败。传统的CD40激动剂抗体通过静脉注射进入血液后，会被遍布全身的CD40受体大量吸收，引发严重的全身炎症反应、血小板骤降和肝损伤，而抗肿瘤效果却极为有限。剂量稍微提高，毒性就难以承受；剂量保守，又几乎看不到疗效。
洛克菲勒大学拉维奇实验室在2018年提出了一个关键改变：重新工程化这个抗体，让它与CD40受体结合更紧密，同时优化其Fc段以增强交联效率。实验室数据显示，改造后的新版本2141-V11的免疫激活效力，约为原来的10倍。
但更重要的改变，是给药方式。不再经静脉注射让药物流遍全身，而是直接打进肿瘤内部。
"当我们这样给药时，只观察到轻微的毒性，"拉维奇说。
"连没打药的肿瘤也消失了"
此次I期临床试验共纳入12名转移性癌症患者，包括黑色素瘤、肾细胞癌和多种乳腺癌类型。所有参与者均未出现以往CD40药物相关的严重副作用。
最终结果是：12人中6人肿瘤缩小，2人达到完全缓解，癌症彻底消失。
更出人意料的发现，是那些"连带消失"的肿瘤。研究人员注射的只是某个特定部位的肿瘤，但体内其他未经注射的远处病灶，同样发生了萎缩甚至消失。这种"注射一处、全身响应"的效应，在肿瘤免疫学中被称为"远隔效应"，极为罕见，此前在其他临床治疗中鲜有报道。
"这不是一种经常在临床治疗中观察到的效应，"拉维奇表示，"这是我们试验中另一个非常戏剧性且出乎意料的结果。"
对肿瘤样本的深入分析揭示了背后的机制。注射2141-V11之后，肿瘤内部涌入了大量免疫细胞，包括多种类型的树突状细胞、T细胞和成熟B细胞，它们自发组织成类似淋巴结的结构，在医学上被称为"三级淋巴结构"（TLS）。
第一作者奥索里奥描述说，这种药物实际上在肿瘤内部创造了一个免疫微环境，并用这些三级淋巴结构替代了原本的肿瘤组织。研究人员甚至在未注射药物的远端肿瘤中也检测到了TLS的存在，说明一旦免疫系统在注射部位被充分激活，免疫细胞会主动迁移到全身其他肿瘤处继续战斗。
从12人到200人：答案需要更大的试验来揭晓
尽管结果令人振奋，研究团队对现阶段的局限性非常清醒。
12人的样本规模，决定了目前的结论只能是"方向性的"，而非确定性的。更关键的问题是：为什么同样的治疗，有人完全缓解，有人却没有响应？研究者注意到，两名癌症完全消失的患者，在试验开始时均表现出较高的T细胞克隆性，也就是说她们的免疫系统此前已经处于相对"备战"状态。这提示，药物发挥作用需要免疫系统满足一定的前提条件。
目前，拉维奇团队已与纪念斯隆-凯特琳癌症中心和杜克大学的科学家合作，将2141-V11推进到更大规模的I期和II期临床试验，覆盖膀胱癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等多种难治性癌症，近200名患者已参与其中。
"一般来说，只有25%到30%的患者会对免疫疗法产生反应，"奥索里奥说，"该领域最大的挑战，始终是找到那些真正能从中获益的人，以及如何把无响应者转化为响应者。"这是一个几十年来悬而未决的老问题，但2141-V11的早期结果，让人第一次觉得答案或许真的近了。
