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在绝望中寻找希望！历经多次基因检测，终获达拉非尼+曲美替尼靶向治疗长生存硕果！
BRAF V600突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）的少见靶点，往往与不良生存预后相关。在多个靶向药物陆续获批用于晚期NSCLC之际，BRAF V600突变NSCLC患者却面临着长期无靶向药可用的困境。2022年3月，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案在国内获批肺癌适应症，终于为BRAF V600突变NSCLC患者带来了长生存希望。
本期“少靶实战荟”将分享一晚期NSCLC患者经过多次基因检测最终检出BRAF V600突变，接受达拉非尼+曲美替尼治疗并获得长达近4年无进展生存期（PFS）的病例。该病例由安徽省肿瘤医院张秋君医生提供，同时邀请安徽省肿瘤医院潘跃银教授进行点评。
病例简介
➤基本情况
女性，57岁。
2017年4月因体检发现“右下肺占位”于复旦大学肿瘤医院就诊。术前评估ECT检查示“骨转移可能”，因家属手术意愿强烈于2017年4月14日行右下肺叶切除术。
➤辅助检查
1.CT：右下肺占位，最大径1.7cm；
2.全身骨扫描：L3及左髋臼放射性摄取增高，骨转移可能。
图1. 基线肺部CT表现
➤术后病理
右肺中叶腺癌；EGFR基因第18、19、20、21外显子未见肯定突变。
➤完善诊断
1. 右肺腺癌术后（T1N1M1 IV期，EGFR野生型，ECOG：1分）；2. 骨继发恶性肿瘤；3. 室性期前收缩；4. 2型糖尿病。
治疗经过
■ 1.两次基因检测皆为阴，辅助化疗效果不佳
2017年4月-2017年8月期间，予培美曲塞+顺铂化疗4周期，双膦酸盐护骨治疗。患者拟行放疗时复查骨ECT发现新发骨转移，随时有瘫痪风险；完善血液二代测序（NGS）结果全阴性。
图2. 骨ECT复查与血NGS检测结果
2017年8月-2018年4月期间，予培美曲塞单药维持化疗5周期，双膦酸盐护骨治疗。但患者于2018年3月自觉双下肢无力，进行性加重；4月双下肢截瘫，脐以下感觉消失。椎体磁共振检查示肿瘤转移。
■ 2.三次基因检测终显阳，双靶方案斩获4年PFS
2018年4月4日，接受局部病灶放疗，并于2018年4月25日行胸椎后路减压术。胸椎手术组织送检基因检测提示：BRAF V600E突变，PD-L1阳性细胞数＞50%。
更新诊断：1.右肺腺癌术后（T1N1M1 IV期，BRAF V600E突变，PD-L1＞50%，ECOG：3分）；2.骨继发恶性肿瘤；3.室性期前收缩；4.2型糖尿病。
2018年5月-2022年3月期间，患者接受口服达拉非尼+曲美替尼治疗。疗效：骨病灶稳定，无新发骨转移。
图3. 达拉非尼+曲美替尼治疗前后胸椎MRI变化
治疗过程中患者左侧髋骨疼痛逐渐加重，2020年11月PET-CT检查示“左侧髂骨软组织密度影，考虑骨转移”，遂接受左侧髂骨转移灶调强放疗。
2022年2月，患者左髂部疼痛加重，软组织灶增加，骨破坏较前明显，病情进展。患者经达拉非尼+曲美替尼双靶治疗共获得46个月PFS。
■ 3. 首诊5年后再进展，化免联合继续生存接力
2022年3月5日起更换方案为帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂联合地舒单抗护骨治疗，一周期后疼痛明显好转。2022年4月20日至今定期接受帕博利珠单抗治疗。疗效：PR。
图4. 帕博利珠单抗治疗后软组织病灶变化
专家点评
■ 潘跃银教授：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，创造BRAF突变肺癌患者生存新高度
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症统计数据显示，我国肺癌新发病例高达近82万，死亡人数超过71万，占全国癌症死亡总数的23.8%[1]。因此，BRAF突变虽是少见突变，由于我国肺癌患者基数较大，患者绝对数量可观，不容忽视。
BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的PFS和总生存期（OS），且传统化疗效果有限[2-5]。近年来火热的免疫治疗曾被寄予厚望，然而遗憾的是，虽然BRAF突变的患者整体PD-L1表达水平较高，但免疫治疗并未明显提高疗效。欧洲IMMUNOTARGET研究中，免疫治疗BRAF突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）仅24%，中位PFS仅3.1个月[6]。因此，如何为此类患者延长生存成为医患双方关注的焦点。
随着精准靶向治疗的发展，开启了BRAF突变肺癌治疗的全新篇章。达拉非尼+曲美替尼两者联合，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制剂MAPK上下通路形成，从而使病灶可以得到快速而显著地缓解[7-8]。
达拉非尼+曲美替尼在起效时间、缓解深度、疗效数据、安全性等多方面均展现出显著优势。全球注册临床研究BRF113928研究显示，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的总缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS达24.6个月，超过半数患者获得了2年生存获益，超1/5患者实现5年长生存。在经治患者中，达拉非尼+曲美替尼治疗起效迅速，能够有效控制肿瘤进展，且缓解时间长久：至首次缓解的中位时间为6周，ORR达68.4%，中位DOR 9.8个月，中位PFS 10.2个月，中位OS 18.2个月，约1/5患者实现五年长生存[9-11]。达拉非尼联合曲美替尼双靶一线二线治疗均带来显著疗效，开创了前所未有的生存高度。
2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的前瞻性临床研究也获得了一致的阳性结果[12]。而且，不论初治还是经治BRAF突变的NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，DCR达到95%，提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。基于该研究结果，达拉非尼+曲美替尼在国内获批用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者，并且在获批短短不到一年就进入新版国家医保目录，使更多患者有机会从精准靶向治疗中获益。
需要指出的是，精准治疗，检测先行。目前国内外指南一致推荐所有晚期或转移性NSCLC患者均应进行BRAF分子检测[13-17]。在临床实践中，全面、实时地了解患者的基因突变状态，或许就能柳暗花明，为患者抓住新生希望，这也在上述病例的治疗过程中得到了验证。
上述病例为初诊基因检测阴性的转移性非小细胞肺癌患者接受姑息手术和辅助化疗后进展。在多次基因检测后终于检出BRAF V600突变，及时选用达拉非尼+曲美替尼双靶方案治疗并获得了长达46个月的PFS，远超临床研究数据。且治疗过程中，不良反应可控，总体耐受性良好。该病例的治疗过程再次验证了达拉非尼+曲美替尼治疗的疗效优势，进一步夯实双靶治疗的获益。
此外，该病例也提醒我们，虽达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600突变晚期NSCLC患者带来了更长生存，但耐药仍是靶向治疗难以避免的问题。未来期待开展更多研究，进一步明确达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的耐药机制，同时也希望更多新药物、新联合治疗方案的探索为耐药后治疗带来更多选择。
点评专家简介
潘跃银 教授
中国科学技术大学附属第一医院 一级主任医师，二级教授 ，博士生导师
江淮名医 享受国务院特殊津贴
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
安徽省药物I期临床试验质控中心主任
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主委
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会候任主委
安徽省抗癌协会副理事长
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖
病例提供专家简介
张秋君 医生
中科大一附院安徽省肿瘤医院重点专科肿瘤生物治疗科
安徽省临床肿瘤学会肿瘤临床研究专委会秘书
安徽省抗癌协会宫颈专委会委员
安徽省中西医结合学会肿瘤专委会青年委员
安医大肿瘤学硕士毕业，江苏省人民医院住院医师规培经历
安徽省公共营养师
主持中科大一附院院内青年科研基金一项
参与国际、国内多中心新药GCP临床研究60余项，
曾获“优秀规培生”“优秀住院总”“优秀研究医生”等称号，曾获辩论赛优秀奖
主要研究方向：肿瘤的生物及免疫治疗，擅长乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、肉瘤等常见病及罕见病诊治
参考文献：
[1]Christopher Wild, Elisabete Weiderpass, Bernard Stewart. World Cancer Report Cancer research for cancer prevention (2020). International Agency for Research on Cancer.
[2]Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426.
[3]Kris MG, Johnson BE, Berry LD et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006
[4]Paik PK, Arcila ME, Fara M et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2046-51.
[5]Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949-54.
[6]J Mazieres et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
[7]Sanchez-Torres, et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.
[8]Beeram M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.
[9]Planchard D,et al. J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.
[10]Planchard D.et al. Lancet Oncol 2017;18:1307–16.
[11]Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016;17:984-993.
[12]Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
[13]NCCN NSCLC guideline 2023 V3.
[14]Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee.
[15]CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2022).
[16]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(04):323-332.
[17]中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）.
项目码TML0009032；项目失效日2024-08-26
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