“Nature子刊”华西医院罗晗等使用泛癌单细胞分析揭示了肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞的异质性和可塑性

2022年11月07日19:57:08 科学 1561

本文为转化医学网原创，转载请注明出处

作者：Mia

导读：癌症相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境(TME)的主要组成部分，影响癌症的特征，但目前尚未有系统的研究来揭示它们在不同癌症中普遍存在的特征。最近，有研究团队在单细胞分辨率下对癌症中CAFs及其亚型进行了系统研究，强调了CAFs在癌症生物学中潜在的异质性和可塑性。

2022年11月4日，四川大学华西医院罗晗、许恒团队与韩国光州科学技术学院Jihwan Park团队在Nature Communications上联合发表了题为“Pan-cancer single-cell analysis reveals the heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment”的研究论文。该研究对10种实体癌的226个样本进行泛癌分析，以单细胞分辨率分析TME，揭示了异质性 CAFs 的共性/可塑性。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34395-2

研究背景

与恶性细胞一样，异质性肿瘤微环境（TME）复合材料也是肿瘤的重要组成部分。它们与恶性细胞相互作用，形成癌症的特征。TME中存在不同类型的非恶性细胞，主要包括成纤维细胞、免疫细胞(如骨髓细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)和内皮细胞。先前的研究强调了TME在癌症的生物学能力中不可或缺的作用，如肿瘤进展、治疗耐药性、血管生成诱导和转移。

在所有类型的基质细胞中，成纤维细胞是TME的主要成分，而癌症相关成纤维细胞(CAFs)在癌症中发挥着显著的肿瘤支持作用。除了直接与恶性上皮细胞相互作用外，CAFs还能产生“肿瘤许可型”TME，包括诱导正常成纤维细胞激活为CAFs、促进内皮细胞血管生成、招募髓样细胞以及免疫抑制T细胞。因此，CAFs通过与其他TME成分相互作用在塑造TME中发挥关键作用，显示出了其作为预后因子和治疗靶点的潜在价值。最近的研究已经明确了CAFs的各种亚型，但CAFs的确切起源仍有争议，其缺乏普遍的表征阻碍了临床实践中的CAFs靶向治疗。

近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的发展为研究细胞状态波动和细胞可塑性强度提供了机会。癌细胞和 TME 的特征已在多种类型的癌症中进行了分析，揭示了单细胞分辨率下不同组分癌症样本的异质性。最近还有一些基于scRNA-seq的泛癌症研究，在可控偏倚下分析细胞数量，展示了TME细胞的普遍特征。然而，这些泛癌研究只关注免疫细胞的特性，忽略了不同细胞成分之间的相互作用。

研究概述

为了分析实体癌的TME景观，研究人员编译了10种常见实体癌类型的单细胞转录图谱。经过严格的质量控制和过滤，共纳入了来自226个样品的855，271个细胞，无监督聚类共产生34个TME相关簇。根据不同细胞类型的典型标志物，这些簇被分为5种主要细胞成分，包括成纤维细胞，淋巴细胞，髓系细胞，内皮细胞和浆细胞。

通过基于CellphoneDB的分析，研究人员发现，在TME中，成纤维细胞、内皮细胞和髓系细胞之间的串扰占主导地位，而在肿瘤/邻近样本中，无论组织类型如何，成纤维细胞与其他TME成分的相互作用最为频繁。这表明成纤维细胞在癌症生物学中可能通过与其他TME成分的交流发挥重要作用。

研究团队将所有癌症类型的CAFs汇集在一起，以探索CAFs可能的激活过程。进化轨迹显示，主要的CAFs来源于NFs（正常组织），并演化为不同的分化状态，这些状态可能对TME产生不同的影响。主要的CAF类型的激活轨迹分为三种状态，表现出与其他细胞成分的不同相互作用，并与免疫治疗的预后有关。

此外，小部分的CAF成分代表了其他TME成分(如内皮细胞和巨噬细胞)的替代来源。尤其是，广泛存在的内皮-间充质转变CAF，可能与近端SPP1⁺肿瘤相关的巨噬细胞相互作用，与内皮-间充质转变和生存分层有关。