智力障碍或全面发育迟缓（ID/GDD）是具有高度临床及遗传异质性的一大类神经系统发育性疾病，患病率高达人口的1%【1】。近年来，随着二代测序技术的发展和应用，许多ID/GDD 的致病基因被鉴定和发现，但仍然有约60%的ID/GDD 患者病因不明。
近日，德克萨斯儿童医院 Jan & Dan Duncan 神经学研究所 (NRI) 研究员、贝勒医学院杰出教授 Hugo Bellen 博士领导的研究团队在American Journal of Human Genetics期刊上发表了文章 The recurrent de novo c.2011C>T missense variant in MTSS2 causes syndromic intellectual disability ，报道了一种新型的智力障碍综合征。这项研究提供了第一个实验证据显示这种智力障碍综合征是由MTSS2 基因的自发变异所导致。
该研究的起始于未确诊疾病网络 (UDN, https://undiagnosed.hms.harvard.edu/) 中一个无法明确临床诊断的儿科病例。UDN是一个汇集了来自美国各地的临床和研究专家，利用先进技术解决最具挑战性的罕见病病例的合作研究团队。该网络为患者提供帮助，这些患者是往往经过多年的测试，但他们的医疗状况仍无法得到明确的诊断的“医学神秘病例”，这严重限制了他们接受适当临床治疗和支持的选择。
通过 MatchMaker Exchange 等基因组配对工具，研究人员确定了一组由 5 名具有相似症状的病人队列。这些病人有发育迟缓、智力障碍、眼动缺陷或失明、（相对）小头畸形与面部特征等症状。外显子组测序显示，他们都带有同样的MTSS2 基因杂合突变，造成单拷贝MTSS2蛋白的单个氨基酸变化 (p.Arg671Trp；表1)。
已知 MTSS2 在人脑中普遍表达 (GTex, https://www.gtexportal.org/home/)，之前对小鼠的研究表明，该基因在中枢神经系统的发育过程中高度表达【2】。然而，在这项研究之前，该基因与人类疾病都没有明确的关联，对其生物学作用也知之甚少。
根据现有的人类基因大数据分析，预测表明该p.Arg671Trp点突变可能对MTSS2基因的功能造成有害影响，并且该氨基酸p.Arg671在各物种的同源蛋白中保守，从而为该突变可能导致患者的症状提供了线索。此外，研究小组发现，尽管这种遗传变异降低了病人细胞中转录物mRNA的水平，但它并没有降低其编码的 MTSS2 蛋白的水平，提示该变异MTSS2蛋白可能在病人体内产生作用。
果蝇作为诊断工具
为了研究 MTSS2 基因的突变是否为这些病人的致病原因，Bellen 实验室的研究人员使用该基因的果蝇（豌豆，果蝇和人类——利用果蝇诊断大量罕见遗传病）版本“missing in metastasis” (mim) 进行了研究。他们通过使用CRISPR-CAS9插入GAL4构建了破坏mim基因的突变果蝇，并构建表达人类MTSS2 基因的转基因果蝇。研究发现，mim基因在果蝇的许多神经元和部分神经胶质细胞中表达。mim功能失活的突变果蝇寿命缩短，运动与视力受损，并有轻微的癫痫易感行为。在这些突变果蝇中表达人类 MTSS2 基因后，上述的缺陷都可以被恢复，表明果蝇mim与人MTSS2的功能有一定的保守性。当用同样的方法在mim突变体中表达病人的突变MTSS2， 则没有明显地恢复功能缺陷，表明该突变MTSS2 蛋白的功能降低。
有意思的是，他们发现如果在野生型果蝇中过多表达病人的突变MTSS2可导致与mim失活突变体非常类似的功能缺陷。与之对照的是过多表达正常的MTSS2没有引起这些缺陷。这些发现提示该p.Arg671Trp突变蛋白可能通过干扰正常蛋白的功能，即以显性负效应的方式导致病人中观察到的症状。
本研究通过结合深入的临床评估、外显子组测序和果蝇功能研究，发现 MTSS2 蛋白功能的破坏可能是这些患者出现症状的原因。这是 MTSS2 在神经系统疾病中作用的第一个实验证据，并为进一步剖析潜在机制提供了基础。
Bellen 实验室的博士后黄琰博士、加拿大CHEO的 Gabrielle Lemire, MD、和麻省总医院儿童医院的Lauren Briere, MS为本研究的共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.08.011
制版人：十一
参考文献
1. Boyle, C.A., Boulet, S., Schieve, L.A., Cohen, R.A., Blumberg, S.J., Yeargin-Allsopp, M., Visser, S., and Kogan, M.D. (2011). Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997-2008. Pediatrics 127, 1034-1042.
2. Saarikangas, J., Hakanen, J., Mattila, P.K., Grumet, M., Salminen, M., and Lappalainen, P. (2008). ABBA regulates plasma-membrane and actin dynamics to promote radial glia extension. J Cell Sci 121, 1444-1454.
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