胰腺癌被称为“癌中之王”，患者预后通常较差，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。对于可切除和交界可切除胰腺癌，手术切除仍然是胰腺癌根治的主要策略之一。既往的研究表明，辅助化疗可改善胰腺癌术后患者的生存获益。
在辅助化疗的方案选择上，PRODIGE 24/CCTG PA6临床试验表明，对比吉西他滨单药方案，5-FU+LV+伊立替康+奥沙利铂（mFOLFIRINOX）方案可显著改善患者的中位无病生存期（中位DFS，21.6个月 vs. 12.8个月，P<0.0001）和中位总生存期（中位OS，54.4个月 vs. 35.0个月，P=0.003）。基于该研究的结果，mFOLFIRINOX方案已成为各大指南针对胰腺癌患者术后辅助治疗的首选推荐方案。近日，研究者于JAMA Oncology（IF：33.006）发布了该试验的5年最终分析结果¹，医脉通编辑整理如下。
研究背景
CONKO-001和ESPAC-4等试验表明，对于胰腺癌术后患者，辅助化疗在生存获益改善方面不可或缺。多中心、随机、III期PRODIGE 24/CCTG PA6临床试验评估了mFOLFIRINOX方案在胰腺癌术后患者中的应用，其3年分析表明，中位随访33.6个月时，mFOLFIRINOX组患者的DFS和OS表现均显著优于吉西他滨组，患者3年DFS分别为39.7%和21.4%，3年OS分别为63.4%和48.6%。在经过更长时间的随访后，研究者公布了该研究的5年分析结果，并分析了患者OS的预后相关因素。
研究设计
PRODIGE 24/CCTG PA6研究开展于法国和加拿大的77家医院，主要的纳入标准为年龄18-79岁、无转移性疾病、世界卫生组织体能状态评分为0-1分且肝肾脏功能良好的胰腺导管癌患者，患者需要在随机分组前12周内完成R0或R1切除。患者随机（1:1）接受mFOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m²；亚叶酸钙400 mg/m²；伊立替康150-180 mg/m²；氟尿嘧啶2400 mg/m²，q14d，共12周期）辅助治疗或吉西他滨（1000 mg/m²，d1、d8和d15，q28d，共6周期）辅助治疗。研究的主要终点为DFS，次要终点包括OS、无转移生存期、肿瘤特异性生存期和安全性。
研究结果
2012年4月16日至2016年10月3日，研究共纳入493例患者，其中mFOLFIRINOX组247例；吉西他滨组246例，研究的分组情况如图1所示²。
图1 患者随机分组情况
除mFOLFIRINOX组淋巴血管侵犯率更高（73.7% vs. 63.1%；P=0.02）以外，两组间患者基线特征无显著差异。（95%CI，67.1-73.9），截至2021年6月28日，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位治疗时间分别为24.6周和24.0周。
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生存分析
中位随访69.7个月后，意向治疗（ITT）人群中有367例患者出现疾病进展。如图2所示，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位DFS分别为21.4个月和12.8个月（分层HR=0.66；95%C，0.54-0.82；P＜0.001），两组患者的5年DFS率分别为26.1%（95%CI，20.5%-32.1%）和19.0%（95%CI，14.3%-24.3%）。
图2 患者DFS表现
如图3所示，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位OS分别为53.5个月和35.5个月（分层HR=0.68；95%CI，0.54-0.85；P＜0.001），两组患者的5年OS率分别为43.2%（95%CI，36.5%-49.7%）和31.4%（95%CI，25.5%-37.5%）。
图3 患者OS表现
如图4所示，亚组分析未发现治疗策略对OS的影响存在异质性。
图4 OS亚组分析
两组患者的无转移生存期和肿瘤特异性生存期同样差异显著，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位无转移生存期分别为29.4个月和17.7个月（分层HR=0.64；95%C，0.52-0.80；P＜0.001；图5左），中位肿瘤特异性生存期分别为54.7个月和36.6个月（分层HR=0.65；95%C，0.51-0.82；P＜0.001；图5右）。
图5 患者无转移生存期（左）和肿瘤特异性生存期（右）分析
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OS预后相关因素分析
单变量分析显示，与患者OS改善存在显著相关性的预后因素包括：患者接受mFOLFIRINOX治疗、肿瘤位置位于胰体/胰尾、肿瘤分化良好、肿瘤为pT1-2期、肿瘤为pN0、肿瘤分期较低（I、IIA和IIB）、淋巴结阳性率较低（0.0-0.20或0.20-0.40）、R0切除以及未切除静脉。
如表1，多变量分析显示，与患者OS改善存在显著相关性的预后因素包括：患者接受mFOLFIRINOX治疗、医院纳入的患者数≥10例、患者年龄＜70岁、肿瘤分化良好和肿瘤分期较低。
表1 OS预后因素的多变量分析
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安全性分析
安全性分析与既往报道²一致，既往报道显示，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的3-4级不良事件发生率分别为75.9%和52.9%，其中4级不良事件发生率分别为12.2%和12.0%（表2）。mFOLFIRINOX方案的安全性低于吉西他滨，但总体可控，经长期随访后仍未发现新的安全性信号。
表2 安全性分析
研究结论
PRODIGE 24/CCTG PA6试验的最终分析表明，与吉西他滨方案相比，mFOLFIRINOX辅助化疗显著延长了胰腺导管癌患者的DFS、OS、无转移生存期和肿瘤特异性生存期，且安全性可控，这些结果支持了mFOLFIRINOX方案作为胰腺导管癌患者标准辅助治疗的可靠性。此外，研究分析了影响胰腺导管癌患者OS的相关因素，为确定肿瘤分子特征，以更好地选择化疗方案提供了助力。
参考文献
1. Conroy T, Castan F, Lopez A, et al. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;e223829. doi:10.1001/jamaoncol.2022.3829
2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-2406. doi:10.1056/NEJMoa1809775
审校：游士
排版：游士
执行：游士
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