随着人工智能技术不断完善，许多行业迎来了新的突破。近年来AI加速助力新药研发，几乎参与了从药物靶点发现到临床试验的全流程，即便在新冠疫情期间，多款药物问世的背后也有着AI的身影。比如今年5月，总部位于中国香港的AI创新药物研发公司英矽智能利用其AI药物研发平台，发现了靶向新冠病毒的主蛋白酶（3CL）的口服抑制剂；另外，首个获得美国FDA批准的新冠口服药——辉瑞公司奈玛特韦片/利托那韦片组合，也是在“MareNostrum 4”超级计算机的AI算法帮助下发现的。
本期我们即将关注：
□AI在药物研发中发挥了怎样的作用？
□AI制药的原理是什么？
□如何保障AI制药的安全性和有效性？
□如何在AI制药领域赢得先机？
□AI 加速发现新药，也能加速“老药新用”
为我们带来解读的是北京航空航天大学教授、中国生物物理学会科普工作委员会秘书长、结构生物学家叶盛。
一、AI如何进行药物研发
【问】过去制药是一个烧钱又漫长的过程，人工智能算法的加入，不仅提升了药物研发的速度，还提高了药物研发的质量，使得制药过程更加省钱和快捷，那么AI在药物研发中究竟发挥了怎样的作用？
【答】制药之所以是一个耗资比较多，时间又比较长的过程，最本质的原因是我们对于人体自身还有很多问题没有搞清楚。很多药物分子按照我们设计的思路研发成药品，再用到人身上的时候，我们无法预知它是不是能够达到我们预计的功能、会不会在我们的身体里边引发一些毒副作用。
所以药物研发需要不断地探索、修改，经历一段很长的历程，我们最终才有可能获得有效的药物。这段历程中充满了很多不确定的因素，不是说这个问题是一个随机的问题，而是它背后的机理，可能以我们目前的科学水平，还不能将这个原理揭示出来，所以这就使得我们面临很大的不确定性。
AI恰恰是在这种不确定性比较强，比较类似于一个混沌的模糊系统的时候，发挥出了非常强大的解决问题的能力，这就使得AI和制药天然具有联系在一起的可能性。
图源 视觉中国
【问】一讲到AI，可能很多人都觉得它可以用来下棋，或者做一些游戏类的运动，并且能赢过人。下棋这件事好理解，比如说通过棋谱对AI进行各种训练，AI就会知道下哪一步是最好的。但是制药这件事情连人都搞不清楚哪个药或者哪个方向是对的，为什么AI就能够搞定呢？
【答】其实这里面背后的一些数学原理可能是相通的。例如围棋大赛中战胜了人类的AI程序叫AlphaGo，还有它后来的一个升级版本叫AlphaGo Zero，这两个程序都是由谷歌旗下的公司DeepMind开发的。它们在处理围棋问题的时候，是把每一个棋局的局面当成了一张图。
标准的围棋棋盘 图源 网络
我们知道围棋的棋盘规格是19×19，那么AI就是把棋盘当成了一张19×19的像素点阵图。当它看到这图片的时候，它需要计算的事情就是在哪里增加一颗己方棋子，使这张图片的变化有更大的几率导向胜利。
图源 网络
在制药领域，我们也是会想办法把一些制药的问题转化成类似棋局中的看图问题。不能说是看图识字，而是通过看图去识别其中的模式。
比如说我们在制药中比较常见的，我刚才曾经提到过的毒副作用的问题。可能我们就是收集很多不同的药物分子，或者是曾经进行过临床实验、动物实验的这些分子，然后它所有关于毒副作用的相关知识建立成一张关系图，再把图片拿给AI去进行学习。
那么当这种图片看得足够多了之后，AI就能够从中获得一些知识性的内容。但是这是我们无法用公式或者规则去描述的，它只存在于AI的神经网络里面。然后，我们再把这样的神经网络应用到我们新的药物分子上。可能这个神经网络马上就能告诉我们，这个新的药物分子有毒副作用的可能性有多大，如果说很大的话，那我们在什么地方做修改，就可能去除掉这个毒副作用，这就是AI能够帮到我们的。
如果没有AI这样一个迅速的神经网络协助我们进行迅速地判断，我们传统的方法可能就要到处去改一改试一试，那这可能就是一个非常漫长的一个筛选、摸索过程了。而现在AI可能在几分钟的时间里就能够算出一个结果告诉我们。
当然这个结果也并不一定是100%准确的，但是它往往能够给我们一个很好的提示或者方向，让我们知道下一步的工作往哪个方向上去做，在哪个基团上去做更改，获得成功的可能性就会更大。
二、AI制药如何保障安全性和有效性
【问】但是制药这件事不同于下棋，下棋的本质是零和博弈，不是我赢了就是我输了，而制药是未知领域的探索，人类需要它能够解决药物的有效性和安全性两个问题，AI是如何解决的？
【答】您这个问题提得非常好，其实制药关注的问题是很多的，除了您刚才说的有效性和安全性，还有作为一个商品要关注的成本问题、经济效益问题。所以制药过程本身是一条非常长的管线，我们一般都用“管线”这个词，就是指它其实是有很长的流程。
从最开始基础的生物学的原理、对这个疾病的认知，到最终这个药物能够成为一个真正上市被批准能够销售的药物产品，这中间的环节非常多，那么现在AI介入制药过程中，它往往是介入到单个环节上，解决这个单个环节的问题。
比如AI最早发挥作用环节就是化学合成路径发现的环节。因为我们很多的药物分子都不是天然的化合物，而是通过很多人工设计、改造得到的药物分子，那么这样一个分子虽然可以在实验室里一步一步合成出来，可是这样的过程，很难放大到工业级别，进行大规模生产。如果进行大规模生产，还要考虑它的效率、成本等问题。那么AI介入进来后，我们让AI去学习各种化学反应流程，最终我们再给AI一个新的化合物时，AI就能够告诉我们从什么样的原料、通过什么样的化学反应、得到什么样的成品、如何从成品中分离出药物的有效物质，再进入下一步反应，帮我们快速找到一条合适的化学合成路径。
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所以其实AI并不是能够通盘解决药物研发中所有问题的智者，只不过是在一个一个环节中有专门的AI，能帮助我们，给我们一些提示，或者是给我们一些可能的选项，然后加速药物研发进程。
【问】所以在你看来人还是其中最关键的因素？
【答】那肯定是这样的，在AI和生物学、生物医药研究或者技术研究进行结合的时候，我们已经有一个非常明显的认知，就是发现这里面专业知识是非常非常重要的。AI毕竟只是一种算法，是一个程序，我们怎么样去建立这个程序的参数，怎么样去建立这个神经网络的模型，需要非常非常强的专业知识。所以这个时候如果我们已经有这方面的生物学专家、制药专家，那么他们的专业知识能够和AI融合到什么程度，往往决定了这个AI能否成功研发出药物。
三、药物研发新时代，弯道超车可期待
【问】现在有一种声音担心AI未来会取代人类，但是至少我们今天聊到的这个问题，其实会发现AI发展得好，对于人的要求反倒也更高了，这个人要懂AI、懂计算机、懂算法、懂生物医药，那么这人肯定了不得，再加上AI的助力，他能够研发出来的药物也会更好，成果会更多。这对于个体是个加分项，叶老师您怎么判断？
【答】您说的这个非常对，实际上现在AI的发展并不是简单的取代了人的工作，而是给我们提供了一种非常强有力的工具，使我们可以有更多的创造。
比如说在生物医药这个领域，现在生物学和AI的结合已经产生了很多新成果，像刚才咱们前面提到的AlphaGo，DeepMind这家公司开发AlphaGo之后，也尝试用AI做了很多其他的事情。
其中非常有影响力的一件事情就是在这两年他们开发出了一个叫AlphaFord的程序，这个程序能够去预测蛋白质的三维结构。蛋白质的三维结构其实也是我自己这么多年来一直在研究的一个问题，每个蛋白质都有它自己独特的三维结构，我们以前是通过一些传统的实验方法去测定这个结构，但是这个测定过程要一个蛋白质测一次，一个蛋白质测一次，工作内容是非常多的，速度也是非常慢的，而且经常有一些蛋白质我们是测不出来的。
那么现在有了AlphaFord这个程序之后，它可以帮我们预测，虽然预测结果不一定是100%准确的，但是对我们来说是一个非常有利的工具，能够给我们一个提示，帮助我们去加速蛋白质结构测定的工作。
蓝色为计算机预测的蛋白质结构，绿色为实验验证结果，二者相似度非常高。图源：DeepMind
而且就像您说的，这一行需要很多交叉学科的人才，既需要懂生物学懂医药行业，又需要懂AI。所以为了推动这个领域的发展，我们中国生物物理学会近期也新成立了一个分会，叫人工智能生物学分会。这个分会的成立就是为了推动人工智能和生物学，包括生物医药技术更好地融合发展。
【问】未来在制药这个领域的竞争，富有经验和人才和核心的算法是核心竞争力。咱们国家的制药，从原料药的角度讲，其实在全世界也占有非常重要的市场份额。未来AI制药肯定会成为一个非常重要的方向，那我们要在这个领域继续保持一定的市场份额，甚至占据领先地位，是不是也要在算法的开发、AI程序的设计，包括相关人才的培养方面要做更多的工作呢？
【答】那肯定是这样的。业界和学术界看到AI和生物学融合的可能性就是最近三四年的事情，真正有一些比较好的成果出来，不过就是最近一两年的事情。实际上在我看来，这是一个弯道超车的好机会，因为在这个领域全世界都站在同一个起跑线上。
所以一方面，相关领域的人才正在培养之中，已经有学生的整个研究生的过程都是在研究相关的问题，另一方面相关的公司也正在孕育之中。我们国家现在在AI＋制药的赛道上，已经有大大小小几十家公司了，其中也有一些走在了前面，已经产出一些成果的公司。从全世界范围来看的话也是这样一个情况，不过是在最近几年刚开始有这方面的公司建立起来。
我觉得通过大家这样共同的发展，包括我刚才提到的人工智能生物学分会，从学会的角度汇聚相关人才，从科研机构的角度，也有一些老师们在带着学生从事相关的研究，再到相关的AI制药企业，逐渐发力，研究相关的一些技术，我觉得之前在小分子药物上面，我们可能已经落后了很长时间，那么在这样的一个新的机遇面前，我们是有机会能够赶上来的。
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四、AI 加速发现新药，也能加速“老药新用”
【问】过去在制药领域有一个非常有趣的情况叫“反摩尔定律”。（摩尔定律：当价格不变时，集成电路上可以容纳的晶体管数目在大约每经过18个月到24个月便会增加一倍。换言之，处理器的性能大约每两年翻一倍，同时价格下降为之前的一半。）所谓的反摩尔定律是，制药公司投资10亿美元得到的上市新药数目每9年就减少一半。这个反摩尔定律叶老师您怎么解读？这种情况为什么会客观出现？AI的使用有没有可能打破反摩尔定律？
【答】反摩尔定律的成因，其实是有非常多的影响因素的。比如说最基本的我们有一个疾病，它如果已经有一个相对比较成熟的药物能够去治好它了，那么其他的企业再投入大量的金钱成本和时间成本去研究同样治疗这个疾病的药物，它的动力可能就会没那么足了，这其实是一个非常商业化的一个考量。
所以随着越来越多的疾病有这样的成熟的药物可以去医治，那么相应的新药出现的速度肯定会下降，我觉得大家都可以理解。
但实际上我们要知道，有药可治的疾病只占了疾病中的一小部分，相当多的疾病其实是无药可治的。那么大家都去研究那些无药可治的疾病的时候，往往会发现这些疾病之所以无药可治，是因为太难了，可能是我们在生物学上还没有对于这个疾病的病理机制，特别是分子病理机制有一个清晰的认知，我们很难能够拿出一个药物去医治它。
所以现实的情况是，已经有药可治的疾病，我们已经有了药物了，再去竞争，那么会相当困难。而无药可治的疾病，想要去攻克它难关很多，这就使得新药诞生的速度会变得越来越慢，这是一个我们确实没有办法回避的客观现实。
那么AI的出现会不会加速这个问题的解决呢？我觉得肯定是会的。但是我们现在的问题是，AI仍旧只是在个别的环节，比如药物研发这个很漫长的管线中的某些环节上，能够起到加速作用，但是对于整体的药物研发进程的加速，我们现在其实还是没有新的办法。
不过也许我们还有一些别途径，比如如果我们不做小分子药，因为现在我们已经开始使用抗体药去抑制肿瘤的发展了，那么像抗体药就属于大分子药物，属于蛋白质药物。蛋白质药物本身就是一个新兴的方向，它的很多管线上的环节都跟传统的小分子药不一样，那么AI在加速蛋白质药物研发方面就是大有用武之地的，这也是我们自己的研究组已经在做的一些研究方向。
【问】我看到报道当中提到一件事非常有趣，之前，我们已经有很多上市的成熟的药物，它是定向医治某些疾病的，但是在AI的算法当中发现，这些药物竟然还可以去治别的病。比如2020年英国善心人工智能公司就宣布通过其AI平台，发现美国一款风湿药巴瑞替尼可用于治疗新冠。当然这个药肯定不是很主流的治疗新冠的药物，因为后来也没听到它的名字。但是这个事件是不是在一定程度上也提示了我们，AI能够在已经上市的老药，在这些宝藏中挖掘出更多的可能性，您怎么看这个方向？
【答】加速“老药新用”，AI是有很大优势的。之所以很多人都关注这个方向，是因为我们现在很多新药的失败，不是失败在前期的研发中，而是失败在最后一步，也就是人体临床试验上。药物进到人体之后的环节是最容易出问题的一个环节，也是我们无法用其他实验替代的环节，可能用到人身上后，才发现这个药物有之前在动物实验中没有发现的一些毒副作用，或者是它到达人体之后代谢过快，无法被人体保留住，或者它可能在人体中没有效果。
那么老药的好处之一是我们需要解决的问题是它对于新的疾病有没有效果。因为它在人体上的很多问题已经被验证过了，比如说它可能是没有毒副作用的，或者它在人体中能够保持一个相对稳定的代谢水平，能够长时间留在人体里起作用。
“老药新用”另外一个好处是AI能够帮我们迅速地找到一个有效的药物。这也是在这次新冠疫情中体现出来的，因为在很急迫的新发传染病的情况下，其实没有很长的周期，让我们能够按部就班的去做一款新药的研发，那么这个时候我们能就可以先看一看老药有没有用处。
所以如果能够通过AI这样一个虚拟的筛选，让我们先知道某些药物还具有某些作用，那么肯定能够帮助我们去加快推动“老药新用”的进程。
传统的药物发现和老药新用的流程图 图源 网络
过去传统的方法走不通，但是在AI的助力下，可能就成为了一条通路，这也让我们对于未来的药物研发之路充满期待。 在相关技术的帮助之下，我们使用的药或者更加效果好的药会越来越多，这也是科技进步，包括不同的学科之间的融合所带来的新时代。
