撰文 | Wayne
责编 | 翊竑
微生理系统（MPS），如微流控器官芯片（microfluidic organs-on-chips），已经迅速发展成为有前景的体外工具，其通过重现关键的生物过程和疾病状态来再现人体生理学。然而，它们对药物开发的价值现在才逐渐清晰。通过结合微系统工程和细胞生物学，MPS建立了可以展示三维结构、多细胞相互作用、组织-组织界面、流体流动和器官层面力学特点的细胞培养模型。例如，它们可以将人类肺部的呼吸力学【1】、通过微血管灌注进行运输的免疫细胞【2】、微生物群【3】与其他器官进行整合【4, 5】。它们也成为了鉴定潜在疾病治疗方法的新工具，包括COVID-19【6】。这些特点使人类多细胞培养系统能够比传统的细胞培养更好地复制复杂的组织和器官功能。MPS已经获得了广泛的关注，作为一种体外工具，它能够在病人采用药物治疗之前更好地预测药物疗效和潜在不良反应。
2021年9月17日，瑞士罗氏公司Adrian Roth等研究人员在Science杂志上发表了题为Human microphysiological systems for drug development的观点论文，提出器官芯片可用于评估药物效用并促进个性化医疗。
MPS技术可能提供一种方法来更好地理解和解决临床试验项目的主要失败原因——在临床前的早期阶段，动物或较简单的细胞系统中无法预测疗效缺乏或严重副作用。MPS提供的关键优势是建立了更多与生理功能相关的人类器官模型（图1），这些模型可产出药物作用的数据，并且比动物模型或传统细胞系统的数据更好地转化到人类身上。由于不同物种的生理学差异，来自动物的研究数据并不总是能转化为人类的数据，而传统的人类体外模型缺乏三维、组织-组织界面和机械因素，这导致了培养细胞的去分化，从而削弱了与体外模型数据与人类生理的相关性。尽管目前的MPS大多处于探索阶段，但制药和生物技术行业对该技术的接受程度很高，其长期目标是最终尽可能地取代动物模型。同时，学术圈和多家生物技术公司都在开发日益完善的MPS模型，用于满足药物开发所需的需求和质量标准，包括可扩增性和稳健性。
图1. 微流控系统可以连接多种类型的人体组织并模仿人类生理学的各个方面，从而改善对药物反应的评估。
- MPS目前能做什么？
到目前为止，MPS主要被用于临床前的安全性（药物毒理学和代谢），并且一些测试系统已经达到了制药业内部决策的要求【7】。MPS也被用来解决不同临床前动物模型之间以及动物和人类之间的差异。例如，大鼠、狗和人的肝脏芯片器官被证明可以重现制药公司既往在测试中观察到的特定物种的毒性，同时也为潜在的毒性机制提供新的见解【8】。对于在临床前动物物种中观察到的药效，其是否可转化应用于人类并不明确，毒性因素可能会促使研发人员选择次优的候选药物分子进行进一步开发。因此，人类药物毒性评估系统可以极大地帮助推动最有希望的候选药物分子进入临床。
MPS也被用来模拟测试其他的毒性状况，包括在没有合适的动物模型或动物模型无法预测人类反应的情况。例如，人类血管芯片再现了导致一种治疗性单克隆抗体在人类临床试验中失败的血栓性毒性，而这种毒性在动物的临床前试验中从未被发现【9】。一个支持多种血细胞系分化和成熟的血管化人类骨髓芯片也再现了化疗药物和电离辐射暴露后的骨髓红细胞毒性，以及药物引起的骨髓功能抑制后的骨髓恢复【10】。此外，由骨组织构成的MPS模型暴露于髋关节植入物相关的钴和铬溶解物中，浓度以临床参考值进行设置，这明确了直接的细胞毒性作用并成功验证了铬与松质骨的整合以及与先前在患者中发现的骨间基质铬结合【11】。
- MPS的新方向是什么？
尽管解决临床前安全测试是MPS研究的早期重点，但现在新的研究重心逐渐转变为疗效测试。例如，一个带有界面内皮的人肺气道芯片被用来测试抗炎化合物的反应，最近还被用于评估现有和潜在抗病毒疗法对SARS-CoV-2感染以及宿主炎症反应的影响【6】。骨髓芯片还被用来模拟一种罕见的遗传性疾病（Shwachman-Diamond综合征），利用从患者身上分离的细胞，这种疾病的关键造血缺陷得以重现【10】。通过对患者的细胞进行治疗优化，这些研究证明了使用MPS开发个性化疗法的潜在价值，并有可能协助临床试验设计，这对那些非常罕见的疾病患者特别有用，而传统手段难以系统地进行临床前药物测试。
人体复杂的生理过程通常涉及一个以上的器官，因此，MPS的研究人员已经开始建立多器官相互作用的模型，从而更好地研究疾病生物学或药物作用。例如，多器官MPS应用于研究神经活性药物，如甲基苯丙胺，探究其如何穿过血脑屏障并对大脑的神经元产生影响【12】。由相连的人类肝脏、肾脏和肠道器官芯片所组成的第一道药代动力学模型与计算模型相结合，用于定量预测药物的药代动力学和药效学特征【4】。连接肠道、肝脏、大脑和肾脏的整合型MPS模型使用来自单一捐赠者的诱导多能干细胞进行分化【13】，这可能在未来实现供体特异性的个体化多器官研究和药物测试。如果与患者来源的干细胞或类器官方法相结合【14】，这种模型可以在患者个体层面提供量身定做的精准医疗工具。
与常用的免疫缺陷或半人源化的动物模型不同，人类MPS适用于肿瘤的移植【15】和微生物病原体的感染【6】，并且对人类特异性病毒具有特别的优势。然而，由于缺乏对这一新兴技术的充分验证和经验，迄今为止，没有一个MPS检测方法被用作药物审批【7】。因此，如何从研究级的MPS检测方法跃升为经验证的可靠药物开发工具，并产生符合监管部门审查要求的结果是当前研究的重要挑战。由于药物开发越来越注重开发高度工程化的治疗分子，而这些分子在任何动物模型中都不会与目标发生交叉反应，因此除了使用人类体外模型，往往没有其他选择。由于供应短缺，使用非人灵长类动物进行药物和疫苗测试也变得更加困难（例如COVID-19的疫苗测试），此外还有随之而来的伦理问题。因此，现在比以往任何时候都更需要用人类细胞来替代临床前模型的体外试验。
- 总结
MPS还可以推动新的疗法快速发展，以满足紧迫的医疗需求，例如，针对大流行病毒的信使RNA（mRNA）疫苗或嵌合抗原受体（CAR）T细胞癌症免疫疗法。尽管这些疗法经传统方法验证获得批准，但对这种创新的药物模式往往需要进行批准后的跟踪研究，进而扩大安全和疗效数据库。MPS模型具有较大的潜在价值，如果将这种芯片模型上获取的数据与真实世界数据一起联合分析，能够建立一个更为准确的模型用于预测。通过将相关监管部门的建议纳入芯片试验（on-chip trial）的设计，这种方法的成功性将得到进一步加强。例如，可以使用美国食品和药物管理局（US FDA）的药物开发工具资格认证程序，就像用于验证生物标志物一样，将MPS的开发作为新药创新科技方法（ISTAND）试点计划的一部分（该计划旨在促进药物研发中新方法的开发）。结合先进的数据分析、计算机建模和模拟，每次针对一个特定情景（如一种特定的疾病和治疗方式）进行反复探索，MPS最终可以为监管机构提供可用的数据集，其预测能力可能比以前用动物模型生成的数据集要高。一旦某个案例的概念性验证得以成功，其他的解决方案也会随之而来。
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