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编者按：近日，2021年第7届欧洲卒中组织大会（ESOC）以线上虚拟会议形式成功召开，9月3日R.Al-Shahi Salman教授在会上公布了RESTART研究3.5年随访结果，再次证实脑出血后重启抗血小板治疗的安全性，结果同步在线发表于JAMA Neurology。
抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防的基石，但抗栓治疗中出现脑出血的卒中患者如何再抗栓治疗一直颇具争议。早期启动抗栓可能引起血肿扩大、后期出血复发，对此类脑出血患者究竟是放弃抗栓治疗，还是重启？以及重启的时机何时最佳？这些问题长期困扰着临床医生们。2019年ESOC开幕式主会场，英国爱丁堡大学Rustam Al-Shahi Salman教授发表RESTART（The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial）研究，观察了出血后重启抗血小板治疗对出血复发的影响，以及其预防血管闭塞事件的净获益。该研究结果同步在线发表于LANCET杂志。
ESOC 2019 Rustam Al-Shahi Salman教授发表RESTART
RESTART：卒中后脑出血患者的抗血小板治疗，重启or放弃？
研究方法
RESTART研究是一项在英国122家医院进行的前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、平行对照试验。纳入≥18岁发生自发性颅内出血且存活时间超过24 h的患者，发生脑出血时正在接受抗栓治疗（抗血小板或抗凝治疗）预防闭塞性血管疾病，发生脑出血后则终止抗栓治疗。参与者按1∶1比例随机分配至启动或未启动抗血小板治疗两组。主要终点为致死或非致死复发性症状性颅内出血，次要终点为所有主要出血事件和主要闭塞性血管事件的复合终点。
研究结果
2013年5月22~2018年5月31日期间，共纳入537例脑出血发生时正在接受抗栓治疗的患者，从发生脑出血到随机入组的中位时间为76天。平均年龄72岁，以白人为主（92%）。62%参与者有脑叶出血，88%参与者既往有过至少一次缺血性事件，3/4参与者有高血压史。
从Kaplan-Meier生存分析模型来看，对于主要终点，启动抗血小板治疗组有减少症状性脑出血（sICH）复发倾向但是无显著统计学意义[12（4%）vs. 23（9%），aHR 0.51（95% CI：0.25～1.03）；P=0.060，图1]，复合性次要终点，启动抗血小板治疗似乎可降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中（缺血性、出血性或不明原因）或血管性死亡的发生率（aHR 0.65，95％ CI：0.44～0.95，P=0.025）。
图1 随访期间发生首次复发性症状性脑出血的K-M曲线
主要终点亚组分析中，非脑叶出血启动抗栓治疗能减少69%的sICH事件，但是脑叶出血并没有增加sICH复发风险[0.75（0.30~1.87）]，出血部位与抗血小板治疗之间无交互作用（图2）。
图2 对发生首次复发性症状性颅内出血风险的预设亚组分析
RESTART影像亚组结果
同步发表在Lancet Neurology的影像亚组则进一步分析了微出血（CMB）部位（脑叶 vs. 其它部位），数量（0~1 vs. 2~4 vs. ≥5）与卒中复发的相关性。该影像亚组共有254例（48%）参与者在随机前进行了MRI检查（抗血小板组122 vs. 对照组132），从发病到MRI检查的中位时间为55天。40%为脑叶出血，其中的93例（40%）为≥2个CMB，62例（26%）≥5个CMB；47例（20%）很可能为脑淀粉样血管病（CAA），30例（13%）为可能CAA。
亚组分析发现CMB明显增加了卒中复发风险[sICH：HR=3.62（95% CI 1.34~9.79）；缺血性卒中：HR 1.92 （0.83~4.46）]，且CMB数量与卒中复发呈线性相关，这与以往观察性研究类似。但是，抗血小板治疗并不额外增加伴有CMB脑出血的主要结局风险。抗血小板治疗与CMB数量、部位之间没有任何交互作用（所有P interaction>0.05）。此外，抗血小板应用也没有额外增加伴有CAA的脑出血复发风险。
RESTART影像亚组分析结果显示了抗血小板治疗对伴有CMB的二级预防的安全性。这似乎意味着抗血小板治疗在合并CMB患者中应该是安全的。鉴于CMB缺血复发风险明显高于出血复发风险，因此对于伴有CMB的脑出血二级预防抗栓药的安全性和有效性值得进一步大样本量RCT研究证实。
时隔两年，RESTART研究延长随访结果公布
为监测依从性，增加随访时间，并提高抗血小板治疗对复发性颅内出血和主要血管事件影响的评估精确度，研究者对RESTART研究随访延长至7年。
在这项随机临床试验，初始随访于2018年11月30日结束后，年度随访延长至2020年11月30日，537名参与者[中位年龄，76.0岁；360（67.0%）名男性；ICH发病后中位时间，76.0天]的中位总随访时间为3.0年（四分位间距，2.0~5.0年）。
复发性脑出血在启动抗血小板治疗组（n=268）的比例为22名（8.2%），不启动抗血小板治疗组[n=269（1人退出）]的比例为25名（9.3%），无显著差异（aHR，0.87；95% CI：0.49~1.55；P=0.64）。启动抗血小板治疗组与不服用抗血小板治疗组相比，主要血管事件的发生率无显著性差异（26.8% vs. 32.5%，HR=0.79；95% CI：0.58~1.08；P=0.14）。（表1、图3）
表1延长随访期间首次发生主要和次要终点事件的风险
图3 A：首次出现复发性症状性脑出血的风险；B：首次发生主要血管事件的风险
局限性
RESTART研究样本量和结果数量太小以至于无法确定。大多数参与者是男性。对分配治疗的依从性随着时间的推移而下降，但即使经过长达5年的随访，依从性仍超过80%，且似乎不受主要终点公布的影响。一些次要复合终点如静脉血栓栓塞，可能不受抗血小板治疗的影响，抗血小板治疗主要通过减少血小板活化和聚集来降低闭塞性动脉事件的风险，这种机制可以解释为什么抗血小板治疗的早期效应能在主要血管事件中观察到，但对其他复合终点没有影响（表1）。此外，研究结果对其他人群的普适性尚不清楚。
这些发现与已发表的观察性研究一起，为颅内出血后长期抗血小板治疗与抗栓治疗相关的使用提供了保证。自RESTART的主要结果发表以来，卒中指南建议，“对于有持续抗血小板治疗适应证的患者，重启抗血小板治疗是合理的（证据等级B）。”然而，在主要结果公布后的长期随访期间，并没有观察到参与者的依从性发生变化，因此患者和指南还需要更有力度、更确定的证据来改变临床实践。
需要开展规模更大的随机临床试验，探讨ICH后抗血小板治疗现存的几个问题，包括ICH后主要血管事件的总体减少程度是否与非ICH患者相似；ICH后的时间和抗血小板治疗的持续时间是否会改变这些效应；作用于其他亚组是否有所不同；抗血小板治疗是否对既往未使用抗血栓药物或无主要血管事件的ICH幸存者有益。
结 论
对唯一已发表的ICH后抗血小板治疗随机临床试验进行最终的延长随访后，未发现重启抗血小板治疗后复发性ICH风险或主要血管事件风险有统计学意义上的显著增加。如果要将该方案用于主要血管事件的二级预防，这一发现或为临床医生在ICH后使用抗血小板治疗提供了一些保证。
▼参考文献
[1] Al-Shahi Salman R, Murray GD, Dennis MS, et al. The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial (RESTART) after stroke due to intracerebral haemorrhage: statistical analysis plan for a randomised controlled trial. Trials. 2019;20(1):183. doi:10.1186/s13063-019-3270-2
[2] Al-Shahi Salman R, Dennis MS, Murray GD, et al; RESTART collaborators. The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial (RESTART) after stroke due to intracerebral haemorrhage: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2018;19(1):162. doi:10.1186/s13063-018-2542-6
[3] RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019;393(10191):2613-2623. doi:10. 1016/S0140-6736(19)30840-2
[4] Al-Shahi Salman R, Minks DP, Mitra D, et al; RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy on stroke risk by brain imaging features of intracerebral haemorrhage and cerebral small vessel diseases: subgroup analyses of the RESTART randomised, open-label trial. Lancet Neurol. 2019; 18(7):643-652. doi:10.1016/S1474-4422(19)30184- X
[5] RESTART Trial. Accessed August 17, 2021. http://www.RESTARTtrial.org
[6] Al-Shahi Salman R, Dennis MS,Sandercock PAG, et al.Effects of antiplatelet therapy after stroke caused by intracerebral hemorrhage:extended follow-up of the RESTART randomized clinical trial.JAMA Neurol. Published online September 3, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.2956
（来源：《国际循环》编辑部）
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