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编者按
还有一个多月，万众瞩目的诺贝尔奖就将揭晓今年各个奖项的得主。与往年一样，药明康德内容团队也将第一时间为读者朋友们报道诺奖的进展。在这个9月，让我们一道回顾曾斩获诺奖的重要发现。这些科学上的突破，彻底改变了我们对自然的认知。
1953年2月的一个深夜，生物物理学家Francis Crick回到家中后，兴奋地告诉妻子，“我们好像有了一个重大发现！”但即使是在学术上颇有成就的科学家，可能也不会得到家人多大的“重视”。
据Crick回忆道，妻子在很多年后告诉自己，那天说的话她一个字都不相信。她觉得Crick“总是回到家说出类似的话，所以这一次自然也根本不会放在心上。”但她不知道的是，这次Crick口中的重大发现并不是夸大其词，这一发现在短短数年后就让他与合作者获得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖，因为他与分子生物学家James Watson以及生物物理学家Maurice Wilkins找到了生命的秘密——DNA的结构模型。
▲三名科学家共享了1962年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Mon. 30 Aug 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/summary/>）
基因的秘密
在DNA结构尚未被揭示之际，遗传学家已经发现一些小的遗传单位或信息能够决定生物的性状。在上世纪50年代之前，DNA研究领域的科学家都用“基因”一词来描述这一奇特的分子。但没有人知道基因的外观、结构、化学性质，以及它们是如何能以极低的错误率进行复制的。
1944年，Oswald Avery通过肺炎球菌实验提出DNA是携带遗传信息的载体，但是这一结论在当时并不为大多数科学家所接受，科学界仍然普遍认为DNA太过于普通和简单，不足以为复杂的生命体储存遗传信息。而这些争论不休的原因之一，便是没有人知道DNA究竟具有怎样的结构，更不要谈它与蛋白质的关系了。
尽管Crick和Watson研究的方向分别是X射线晶体学和病毒和细菌遗传学，但他们不约而同地确定分子生物学急需解决的核心问题，便是“基因”的三维结构。1951年的夏天，两人在剑桥大学相遇，拉开了揭秘DNA结构的序幕。由于他们并没有开展过DNA实验，在之后的18个月中，他们搜寻和整理了其他研究者的大量结果。
▲经典的DNA双螺旋结构，在几十年前并不为人所知（图片来源：123RF）
在当时，其实已经有许多研究者独立地发现了DNA的一些基本信息，比如化学家Alexander Todd确定DNA的骨架是由重复的磷酸和脱氧核糖组成的；而生物化学家Erwin Chargaff则确定了DNA的四种碱基类型和比例问题，例如不同生物体的碱基比例不一，但A和T碱基、C和G碱基的数量总是一致。
照片“51”
有了这些零散的信息，如何把它们拼凑到一起成了他们最大的难题。恰逢其时，一直研究蛋白质结构的Linus Pauling有了一个关键发现，他找到了蛋白质中一个非常基础的结构——α螺旋。Pauling的发现直接启发了两人，他们推测DNA同样可能也具有螺旋结构。
实际上，Pauling不仅提供了思路，他也一直是两人的竞争对手，两个实验组几乎是在平行地解析DNA的可能螺旋结构。1953年，也就是Crick和Watson提出双螺旋结构模型的那一年，Pauling也发表了自己预测的DNA螺旋结构，但遗憾的是，他构建出的是一个三链螺旋结构，与实际结构并不相符。
▲Linus Pauling曾两获诺贝尔奖（图片来源：Nobel Foundation, Public domain, via Wikimedia Commons）
Crick和Watson是幸运的，在他们找到正确答案之前，也曾提出过三链螺旋结构。但与Pauling不同，他们得到了一张无比珍贵的照片，即照片“51”。
照片的主人是1951年加入伦敦大学学院Rosalind Franklin，她最早在上世纪40年代就开始研究煤炭的特性，并随后在《自然》上发表了论文，解释了碳的电子是如何影响其散射X射线的。Franklin之后的研究兴趣转向了病毒，并利用她擅长的X射线衍射成像技术，开始探索烟草花叶病毒的RNA结构。这种方法其实并不复杂，一些生物分子，包括DNA在内都能够在特定条件下形成晶体，而使用X射线照射时，射线会产生特殊的图像。通过观测图像，研究者就能大体推测晶体的结构。
▲Rosalind Franklin在解析DNA结构的过程中做出了不可磨灭的贡献（图片来源：MRC Laboratory of Molecular Biology, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons）
而得益于之前在X射线领域的丰富经验，她在探索DNA结构时，很快找到了最佳呈现DNA的方法。大约花了1年时间，Franklin改进了成像步骤中的条件，并利用更加高效的方法降低了X射线散射率，成功地捕捉到了DNA的X射线衍射图，也就是照片“51”。
▲照片51是解析DNA双螺旋结构的关键（图片来源：MagentaGreen, CC BY-SA 2.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0>, via Wikimedia Commons）
Franklin自身具备着很强的科学资源保护意识，她最初并没有同意Crick和Watson查看照片“51”的请求。不过，她的同事，同样对DNA方向X射线晶体学颇有研究的Wilkins悄悄将照片51和Franklin的数据一并交给了两人。而正是这一举动，让Crick和Watson肯定了他们的推测，照片中那个模糊的X结构，让他们确定了DNA应该是双螺旋，而不是三螺旋结构。
一页论文的诞生
有了螺旋骨架，剩下的就是如何将积木一个个搭上去了。这一次，他们再次获得了一条重要信息，从美国来访的物理化学家Jerry Donohue在研究期间与两人共用了一个办公室，在交谈中，Donohue告诉他们，螺旋积木中的胸腺嘧啶与鸟嘌呤信息有误，当时化学书上给出这两个分子的化学结构式是错误的，这也是为什么他们的模型总是会搭配不完美的原因。而后，通过调整模型上两个碱基各个原子的位置，两人终于集齐了螺旋上所有的正确配件。
▲Crick和Watson当年绘制的DNA结构（图片来源：See page for author, CC BY 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/4.0>, via Wikimedia Commons）
而在组装过程中，Watson灵光一现，当A和T相连，G和C相连，那么两两配对时，它们之间就能够通过氢键连接起来。并且这种连接方式，可以与Chargaff法则对应起来，即A和T数量相等，G和C数量相等。通过这种搭建方式，碱基可以牢固地固定在双螺旋链上，并且围绕一根轴旋转，这种结构与照片“51”反映的结果也相符。
于是，螺旋的外观和上面的分子组成逐渐变得清晰。最终，1953年4月25日，描述这一双螺旋结构的论文在《自然》上发表。尽管这篇论文只有一页，但它已经足够改变后面几十年的生物学发展进程。其中他们在论文中指出，最新颖和值得关注的点就是A-T和C-G的碱基搭配原则。
有了这一原则，生物学家只需知道一条链的碱基顺序，就能推测出另一条链的组成，DNA的复制过程也变得豁然开朗。紧接着在当年5月末，他们将基因复制的想法再次发到了《自然》上。到上世纪50年代末，DNA结构和复制理论已经能与蛋白质合成联系起来，分子生物学迎来了发展的黄金时代。
正是因为这一发现的颠覆性，Crick，Watson以及Wilkins三人在1962年获得了诺贝尔生理学或医学奖。遗憾的是，Franklin于1958年因癌症去世，没能等到诺贝尔奖的颁布。
但诺奖委员会在介绍中，着重地提到了Franklin的贡献。他们认为，那张经典的照片“51”，成为了Crick和Watson解开DNA秘密的关键钥匙。这也是科学界对于这位杰出女性科学家工作的认可与纪念。
参考资料：
[1] The Discovery of the Double Helix, 1951-1953, Retrieved August 31st, 2021, from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/sc/feature/doublehelix
[2] The discovery of the molecular structure of DNA - the double helix, Retrieved August 31, 2021, from https://educationalgames.nobelprize.org/educational/medicine/dna_double_helix/readmore.html
[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962, from : The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Mon. 30 Aug 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/summary/>
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