01
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（mafld）是一种全球性的慢性肝病，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢紊乱紧密相关。目前，mafld的治疗选择有限，因此寻找新的有效治疗方法具有重要意义。
在《european journal of pharmacology》上发表的一项研究中，科学家们发现lusianthridin，一种从石斛属植物中提取的天然植物化合物，能够通过激活法尼醇x受体（fxr）信号通路，减轻由高脂肪饮食（hfd）诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（mafld）。
02
lusianthridin在体外实验中显示出通过激活fxr抑制srebp1c的表达，srebp1c是脂质代谢的关键调节因子。在hfd诱导的mafld动物模型中，lusianthridin显著降低了血清和肝脏中的甘油三酯水平，改善了肝脏脂肪变性，并减轻了肝脏炎症。此外，lusianthridin还通过激活fxr信号通路抑制了油酸处理的l02细胞的脂质合成。
此外，研究人员在体外和体内对法尼酯x受体（fxr）进行了沉默和敲除实验。研究结果表明，lusianthridin能够改善由高脂饮食（hfd）诱导的非酒精性脂肪肝病（mafld）及其相关的胰岛素抵抗。在分子机制上，lusianthridin通过激活核受体fxr，抑制srebp1c及其下游的脂肪生成基因，减少了由高脂饲料引起的肝脏脂肪变性。
由于天然产物在体内通常具有多个作用靶点，在调节葡萄糖和脂质代谢方面可能存在其他潜在靶点。实际上，研究人员还观察到，在胰岛素诱导的胰岛素抵抗hepg2细胞中，lusianthridin能够刺激葡萄糖摄取，并且这种效应在sifxr转染后依然存在。此外，通过质谱分析，lien的团队发现ampk（amp激活蛋白激酶）是fxr的协同调节因子，并在靶细胞的细胞质中观察到fxr与ampk之间的相互作用。还有一些研究小组报告称，fxr的激活或过表达可能会激活ampk及其下游途径，以保护肝细胞。
总之，lusianthridin能够使hfd诱导的胰岛素抵抗正常化，表明它对改善胰岛素敏感性具有积极作用。在fxr敲除小鼠中，lusianthridin对hfd诱导的mafld的治疗作用几乎被消除，这进一步证实了lusianthridin的保护作用依赖于fxr。
03
这项研究揭示了lusianthridin在治疗与高脂饮食相关的脂肪肝疾病中的潜力，强调了fxr信号通路在调控脂质代谢和改善胰岛素抵抗中的重要性。
随着对fxr作用机制的进一步研究，lusianthridin或类似化合物可能成为治疗mafld的新选择。
参考
tang x, liao q, li q, jiang l, li w, xu j, xiong a, wang r, zhao j, wang z, ding l, yang l. lusianthridin ameliorates high fat diet-induced metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via activation of fxr signaling pathway. eur j pharmacol. 2024 feb 15;965:176196.
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