肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，car-t细胞疗法虽在血液肿瘤中获得了很大的进步，但car-t在肺癌等实体瘤的治疗中进度并不好。主要面临肿瘤微环境的抑制、抗原异质性及t细胞衰竭等挑战。目前靶向egfr、msln、muc1等抗原的car-t疗法已进入临床试验阶段，部分患者实现了病情稳定或部分缓解（可评估肿瘤病灶缩小超过30%）。癌度将最新刊例的一篇文献给大家编译一下，让大家对car-t在实体肿瘤的进展有一定的了解。
本文内容所引用的参考文献
一、肺癌治疗困境与car-t疗法的机遇
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，所以任何的疗法如果能在肺癌的治疗获得突破都是很大的进步。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占肺癌的80%以上。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂为部分非小细胞肺癌患者带来了希望，但耐药和复发仍限制患者长期生存的难题。
car-t疗法通过基因工程改造患者自身的免疫t细胞，使其精准识别并攻击肿瘤细胞，car-t疗法在血液肿瘤中已经取得了很大的突破（有患者达到了准治愈）。然而肺癌是属于实体肿瘤，实体肿瘤具有复杂的肿瘤微环境、抗原异质性以及免疫抑制等因素，这些都成为了car-t疗法必须克服的障碍。
二、car-t治疗肺癌的核心靶点与临床试验数据
目前，针对肺癌的car-t疗法聚焦于多种肿瘤的相关抗原，其中部分靶点已在临床前研究或早期临床试验中展现出了潜力。下面我们就根据这篇最新发布的文献给大家介绍一下。
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egfr
注意这里不是egfr基因突变而是egfr蛋白过表达，在30%到60%的非小细胞肺癌中发现egfr过度表达。一项i期临床试验中11名晚期egfr阳性患者接受car-t治疗后，2名患者出现了部分缓解，5名患者病情稳定超过8个月。另一项利用piggybac转座子系统构建的egfr-car-t临床试验显示，9名患者均未出现严重的细胞因子释放综合征，其中1名患者部分缓解持续13个月以上。
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msln
msln在60%到70%的非小细胞肺癌中高表达，而且在正常组织中表达较低。临床前研究表明msln-car-t在体外和pdx模型中均能有效地抑制肿瘤生长。但早期临床试验中40%的患者出现贫血、血小板减少等不良反应，而且疗效也很有限，仅1例患者病情稳定。
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muc1
muc1在肺腺癌和鳞状细胞癌中都有高表达，而且它与肿瘤的转移密切相关。研究发现联合靶向muc1与psca的car-t疗法在pdx模型中表现出协同的抗肿瘤效果，疗效优于单靶点的治疗。目前多项临床试验正在探索其应用的潜力。
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dll3
dll3在小细胞肺癌中过度表达（超过80%），而正常组织几乎不表达。针对dll3的塔拉妥单抗上周刚被美国fda批准。在临床前研究中，靶向dll3的car-t细胞即使对低表达dll3的肿瘤细胞也具有杀伤力，而且在动物模型中能显著抑制肿瘤的生长。il-18修饰的dll3-car-t还能减少免疫t细胞衰竭。
其他的靶点如gpc3、cea、b7-h3等也在临床前或早期临床试验中显示出抗肿瘤活性。比如cea-car-t联合代谢调节剂在肺癌模型中可增强疗效，而b7-h3靶向car-t疗法在肺鳞癌中也表现出显著的效果。总之咱们一起了解上面的这些信息就能知道car-t细胞疗法并不是在肺癌毫无建树，一些临床试验能展现出非常不错的疗效，与靶向药、免疫治疗搭配或交替使用，有望可以大幅度延长患者的生存期。
三、car-t细胞疗法的展望
目前car-t在肺癌还没获批一项药物，针对肺癌等实体肿瘤对car-t疗法的限制性因素科学家也在不断想办法。
调控肿瘤微环境，由于实体肿瘤的微环境比较复杂，所以就准备通过改造car-t细胞来适应缺氧、低葡萄糖和高乳酸的环境。其他的改造还包括阻断免疫抑制信号或减少调节性t细胞和巨噬细胞的负面影响。
应对抗原异质性，实体肿瘤的另一个难题是肿瘤的异质性（不同部位的癌细胞抗原不一样），为了应对这个问题就改造car-t让其能同时靶向多个抗原，这样能减少抗原逃逸。
另外，还有一些改造以增强car-t细胞的肿瘤浸润能力以提升肿瘤清楚效果，还有一些改造可以逆转t细胞衰竭。在一些早期的研究也表现出不错的效果。也就是尽管car-t细胞疗法治疗实体瘤看起来仍有困难，但是靶点的探索和技术的进步正在推动着将很多困难攻克。未来car-t细胞疗法有望成为肺癌治疗的重要策略，可以和靶向药、免疫药物等搭配，为患者提供新的希望。大家也可以关注细胞治疗在肺癌的临床试验情况。如果是靶向药、pd-1都不能获益的情况下，这种新型治疗机制的临床试验有可能会创造奇迹。就比如上面提到的egfr和dll3的car-t细胞疗法，就是大家值得关注的方向。
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参考文献：
d. shi, x. yan, et al., car-t cell therapy for the treatment of lung cancer: current challenges and emerging therapeutic strategies, lung cancer (2025).
