“没想到好消息这么快就来了。”谈及近期的新药上市，北海康成药政事务高级副总裁张苒喜笑颜开。此前，她在接受记者采访时预计，“正式获批上市可能要等到下半年。”
日前，北海康成宣布，公司全资子公司北海康成（上海）生物科技有限公司注射用维拉苷酶β（商品名：戈芮宁）获国家药监局批准上市，用于12岁及以上青少年和成人i型和Ⅲ型戈谢病患者的长期酶替代治疗。据悉，这是北海康成上市的第三个罕见病药物，同时，它也是全国首个境内生物制品分段生产试点项目。
今年以来，在创新药领域，长三角捷报频传。4月初，上海信致医药科技有限公司申报的波哌达可基注射液（商品名：信玖凝）获批上市，用于治疗中重度血友病b成年患者，是国内基因治疗产业化的“破冰”之作。作为国内生物医药产业发展的高地，长三角近年来的成绩单颇为亮眼，药品注册数量占全国近四分之一，其中创新药注册数量占比将近一半。2024年，国内共有40款国产1类新药获批上市，其中有24款来自长三角地区。
创新药研发不易，过程堪比“负重闯关”，业内曾有“十年十个亿”的说法。通过产业协同和制度创新，长三角试图破局，缩短药品研发周期，降低研发成本，加快区域内生物医药行业的创新步伐。随着多款新药上市填补空白，长三角正积累起更多“通关”经验。
探索分段生产
戈芮宁的“闯关”之路，始于2018年。
这一年，北海康成与药明生物宣布达成战略合作伙伴关系，并选择戈谢病作为第一个合作项目。彼时，戈谢病进口药虽已在中国获批，但每年上百万元的治疗费用却令很多患者望而却步。双方合作的目标，是研发出新一代戈谢病疗法，同时降低生产成本，使得整个项目能走通商业化路径。
经过研发团队长期的技术攻关，例如对酶的改造和定向进化，加上相关连续生产技术，戈芮宁不仅实现产量与质量的双重提升，还大幅降低了生产成本。为了进一步降低成本，戈芮宁还采用了分段生产。这种方式，顾名思义，是指将生物制品的生产工序进行划分，分别委托给不同主体进行生产，其中原液和制剂分段最为常见。在戈芮宁的研发生产过程中，北海康成委托药明生物上海基地负责生产原液，无锡基地负责制剂和包装。
分段生产的好处显而易见，不仅有利于专业化分工，实现资源的合理高效利用，避免产能的重复投入与建设，还能助力企业灵活布局供应链，调整运营模式。以戈芮宁为例，若不采取分段生产，就必须技术转移，将所有工序集中到一个场地，不管是在上海新建制剂厂或转移到无锡生产原液，都会大幅增加企业成本，还可能耽误一两年的时间，最终影响产品上市进程。
在不少欧美国家和地区，生物制品分段生产已经相当普遍。不过，由于质量风险、产业安全等方面因素，国内此前长期没有开放相应的政策。根据《药品生产质量管理规范》要求，生物制品必须“全过程一体化生产”，即将原液生产和制剂生产视为一个整体，避免产品交叉污染和管理混乱。这也一度成为戈芮宁研发中“迈不过去”的问题。
近年来，随着药审制度改革不断深化，业内对开放分段生产的需求日益强烈。长三角的探索走在前列。2021年3月，苏州工业园区作为自由贸易试验区，获得商务部支持，拟先行先试生物制品分段生产，旨在优化生产流程、提高效率并降低成本。去年2月，上海市药监局发布《生物制品分段生产调研问卷》，调研本市分段生产的可行性。1个月后，上海市药监局又推出打造药品监管领域一流营商环境的措施，明确探索推进生物制品分段生产试点。
此次试点的对象，正是戈芮宁项目。张苒对相关调研印象深刻。“至少有4、5次的调研，还开了外部专家咨询会。包括分段生产中的风险控制，以及如何搭建质量体系等问题，都给了非常详尽的指导，几乎可以说是手把手地带着我们企业去做工作。”她告诉记者。
对生物制品分段生产来说，其中最大的难点在于风险管控，例如多场地工艺和质控一致性、原液冷链运输质量保证等。尤其是跨省的分段生产，属地职责划分也是个问题。只有打破行政壁垒，打通各阶段的生产和检验数据，把相关因素都管控起来，分段生产才能真正得到保障。
一场跨省协作由此展开。在国家药监局核查中心的统筹协调下，上海药品审评核查中心与江苏省药监局审核查验中心联动组成协作检查组，厘清分段生产的跨区域责任划分、标准统一性等问题，同步开展试点品种的注册核查与上市前符合性检查。同时，通过串联检查等创新方式，覆盖了两个地区的动态生产全过程，最终使各阶段的关键数据能够无缝追溯，实现全链条生产质量管理中信息的共享和互通。
去年10月，国家药监局发布《生物制品分段生产试点工作方案》，正式对分段生产开了“绿灯”。戈芮宁成为国内首个通过生物制品分段生产检查的创新生物药。今年4月，苏州盛迪亚生物医药有限公司申报的创新抗体偶联药物（adc）注射用瑞康曲妥珠单抗获国家药监局批复同意，成为江苏首个生物制品分段生产试点品种。接下来，更多创新药企业将因为分段生产而受益。
长三角协力“闯关”
不过，在戈芮宁的“通关”之路上，分段生产只是第一步。如何快速通过上市申报，获得正式受理，同样是正式上市前的一道难关。
“我们特别希望能一次性受理，但一开始比较忐忑。”张苒回忆，“由于涉及分段生产试点等因素，相关资料特别多，申报文件大小超过17g，关系到多个模块。”以往在这样的申报中，哪怕是一个标签盖章格式的小错误，都可能导致材料被退回，耽误数周甚至数月。好在，得益于受理靠前服务等创新机制，审评人员提前与企业开展沟通，帮助核查资料、标注建议，企业完成修改的第2天，就收到正式受理通知，实现近乎“零退补”的一次性受理。
其中的受理靠前服务，是国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心（以下简称“药品长三角分中心”）从去年11月1日起正式开始的一项尝试。以前，药品上市申请一旦提交，审评人员才开始介入，但该尝试却通过“提前介入”打破常规：在正式受理前，审评人员就与企业展开深度沟通，帮助提前审查材料格式、行政合规性、申报逻辑等，确保“一次性交卷”。值得一提的是，北海康成正是长三角第一家申请靠前受理服务的企业。
近年来，国内创新药研发活跃度持续攀升，尤其是在长三角地区，很多企业在创新疗法上布局颇多。正因为“跑得快”，企业们的诉求都很新，某种程度上，也在“倒逼”审批流程的优化。为此，各地药监部门积极行动，针对重点产品和重点项目实施提前介入、专人专班、一企一策、全程指导等措施，其中不乏跨省域的联动与协作。此外，自2020年在上海挂牌成立以来，药品长三角分中心也开展多项产业深度调研，积极开展优先审评品种的监管科学研究，助力企业解决“卡脖子”难题。
采访期间，多位企业负责人向记者感慨类似的转变。比如，以前想面对面咨询都要去北京，现在在家门口就能完成；曾经沟通更多依赖“熟人推荐”，现在“只要准备好材料，通过正式窗口就能跟对口部门交流，不需要去私下‘打听’‘碰运气’”。检验、审评、核查、生产许可等注册上市的各个环节，企业有所呼都必有所应，少走了很多“弯路”。
从企业到有关部门，对于创新药的研发，长三角正在协力“闯关”。截至5月底，江苏已获批7款国产1类创新药，上海则有6款国产1类创新药获批上市，其中包含多款罕见病用药。此外，苏州亚盛的力胜克拉片、三生国健的重组抗il-17a人源化单克隆抗体注射液、杭州先为达生物的伊诺格鲁肽注射液等创新药产品，都已在上市申报的过程中。
