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精准治疗时代，靶向药物的成功应用为肿瘤患者带来了更长的生存时间，同时也对临床用药的安全提出了新的考验。目前，EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗药物，但相较于化疗，EGFR-TKI有其特有的不良反应，同时EGFR-TKI之间的不良反应也有所差异，因此充分了解EGFR-TKI的不良反应，有助于为临床提供更切实可行的干预措施，提高药物疗效，改善患者生活质量。
了解EGFR-TKI安全性图谱，可有效提高患者治疗依从性和改善预后
目前，我国已经批准7款EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼）用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线治疗[1]。其中，三代EGFR-TKI的一线治疗关键性研究——FLAURA研究、AENEAS研究和FURLONG研究[2-4]证实了奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的疗效优于一代EGFR-TKI，可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS），因此三代EGFR-TKI是目前一线治疗的新标准。另外，针对第一代/二代EGFR-TKI耐药后继发性T790M突变的患者，我国有3款第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）获批用于二线治疗[1]。
相比于化疗，EGFR-TKI有其特有的不良反应，如皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺病（ILD）等，而在不同的EGFR-TKI之间，上述常见的不良反应类型和发生率也不尽相同[5]。因此，管理好EGFR-TKI导致的不良反应，尤其是三代EGFR-TKI的不良反应，才能有效提高患者的治疗依从性和生活质量，使患者治疗获益最大化。
三代EGFR-TKI的安全性图谱存在差异，临床用药需充分考虑
EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗中，FLAURA中国队列研究[2]的安全数据表明，奥希替尼常见的不良反应为腹泻（24%）和皮疹/痤疮（37%），但大部分为轻度不良反应；AENEAS研究[3]的安全性数据表明，阿美替尼的常见不良反应是ALT升高（29.4%）、ASL升高（29.9%）、皮疹（23.4%）、腹泻（16.4%）等，≥3级的ALT升高和AST升高发生率分别为2.8%和1.4%；FURLONG研究[4]的安全性数据表明，伏美替尼常见不良反应为谷丙转氨酶ALT升高（28%），谷草转氨酶AST升高（25%），腹泻（25%）等，≥3级ALT升高、AST升高和腹泻的发生率为1%、1%和2%。
EGFR突变晚期NSCLC的二线治疗中，AURA3研究[6]的安全性数据表明，奥希替尼常见的不良反应同样以腹泻和皮疹为主，≥3级的治疗相关不良反应（TARE）发生率为9%，≥3级的腹泻和皮疹发生率≤1%；APOLLO研究[7]的安全性数据表明，阿美替尼常见的不良反应以血肌酸磷酸激酶（CK）升高、转氨酶升高（ALT 及AST）为主，≥ 3 级 TRAE 发生率为16.4%，≥3级的CK升高和转氨酶升高发生率分别为7.0%和1.6%；伏美替尼二线适应症的II期单臂研究[8]的安全性数据表明，伏美替尼的常见不良反应以QT间期延长、AST和ALT升高为主，≥ 3 级 TRAE 发生率为 11%，≥3级的转氨酶升高发生率为2%。
根据上述临床研究的安全性数据可以发现，三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的总体安全性良好，但常见不良反应存在差异。奥希替尼的常见不良反应以腹泻和皮疹/痤疮为主，需通过用药咨询和随访进行早期监测和管理，而阿美替尼和伏美替尼不良反应以AST/ALT升高为主，可能与药物性肝损伤相关，需要密切监测患者的肝功能。
真实世界佐证三代EGFR-TKI奥希替尼不良反应安全性良好
FLOURISH研究[9]是奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的中国真实世界研究，共入组了500例未经治疗的患者。2022 ESMO大会公布了FLOURISH研究的安全性数据，结果显示：奥希替尼一线治疗后有10.4%的患者发生了TRAE，其中≥3级的发生率仅为2.1%，证实了在中国真实世界中奥希替尼的良好安全性和耐受性。同样值得关注的是，奥希替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的大型真实世界研究ASTRIS[10]，全球共入组3015 例患者，其中亚裔患者占 69%。2022 WCLC大会公布了中国亚组的安全性数据[11]，结果显示，奥希替尼导致治疗终止的不良事件发生率为 7.0%，治疗相关严重AE发生率3.9%，间质性肺病（ILD）/肺炎样事件发生率仅为0.2%，QT间期延长事件发生率4.4%，总体安全性良好，未观察到新的安全信号。ASTRIS研究中国亚组数据提示，真实世界情境下奥希替尼依旧显示出和临床研究及ASTRIS总人群高度一致的良好安全性和耐受性。
另外，十分期待未来阿美替尼、伏美替尼等第三代 EGFR-TKI 真实世界研究证据的公布，为第三代 EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变和二线治疗 T790M突变的晚期NSCLC 带来更多安全性数据。
总结与展望
通过已公布的数据可以发现，目前临床获批的三代EGFR-TKI安全性图谱存在差异，主要体现在常见的不良反应不同。奥希替尼常见不良反应以腹泻和皮疹/痤疮为主，而阿美替尼和伏美替尼以AST/ALT升高为主，因此临床工作者在选择治疗方案时，应从循证医学证据出发，结合患者的个体情况和药物安全性图谱充分考量，使EGFR-TKI所致不良反应最小化，从而提高患者的治疗依从性和生活质量。
参考文献：
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[10].Marinis F, Wu Y L, de Castro Jr G, et al. Future Oncology, 2019, 15(26): 3003-3014.
[11].Zhou Q, et al. ASTRIS China: A Real-world Study of Osimertinib in Patients with EGFR T790M Positive Non-small-cell Lung Cancer (NSCLC) [J]. 2022 WCLC. EP08.02-064.
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