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辗转多线治疗后，免疫组化检测出MET过表达的肺癌脑转移患者，赛沃替尼+三代EGFR-TKI强势逆转病情。
该病例最初诊断为EGFR 21号外显子L858R（21L858R）突变的左肺腺鳞癌（T3N3M0 IIIc期）患者，经手术切除及术后辅助化疗后，复查发现颅内多发转移。之后患者先后历经五线治疗，包括一代EGFR-TKI、三代EGFR-TKI、抗血管生成治疗联合化疗等，并进行了两次颅内手术。此时患者身体状况极差，PS评分为4分。在免疫组化（IHC）检测发现MET过表达后，患者使用赛沃替尼+三代EGFR-TKI六线治疗，肿瘤实现部分缓解（PR），思维反应逐渐恢复至正常，且未发生治疗相关不良反应。该病例由温州医科大学附属第一医院苏萌教授提供，并邀请温州医科大学附属第一医院邹长林教授点评。
病例简介
基本信息
女性， 53岁。
既往史：否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、肺结核等传染病史，否认食物过敏史，否认手术、外伤及输血史，计划免疫按当地进行。青霉素过敏史。
现病史：2015年4月，发现左肺下叶基底段结节（15*13mm）。
病例提供专家
苏萌教授：IHC检测MET过表达的肺癌脑转移患者，赛沃替尼+三代EGFR-TKI六线治疗实现PR
近年来，肺癌诊疗快速发展，已经从以往“一刀切”的模式，逐渐转变为在分子分型指导下的个体化精准治疗。EGFR突变是我国肺癌患者最常见的驱动基因突变，存在于约一半的患者中。EGFR-TKI的问世为此类患者带来了长期生存的希望，然而靶向治疗最终都难以避免地会发生耐药。EGFR-TKI耐药患者可能因不同的原因发生肿瘤进展，盲目使用化疗或其他靶向药物可能收效甚微，并降低生存预期。目前，国内外指南均推荐在EGFR-TKI后进行MET扩增等基因检测，明确耐药原因并指导后续精准治疗。因此，临床医生应提高耐药后基因检测意识，确认耐药根源，精准靶向治疗是改善患者生存获益的关键。
本例患者最初诊断为EGFR 21L858R突变的左肺腺鳞癌（T3N3M0 IIIc期）患者，行“胸腔镜左肺下叶切除+淋巴结清扫”，并在术后接受TP方案辅助化疗。但不幸的是，复查发现患者发生颅内多发转移。患者使用一代EGFR-TKI一线治疗，2个月后颅内病灶获得CR。PD后，基因检测发现T790M突变，因此采用奥希替尼二线治疗，但效果并不理想。之后患者先后接受替莫唑胺+安罗替尼三线治疗、慕上深部肿瘤切除术、培美曲塞+贝伐珠单抗四线治疗、顺铂+长春瑞滨五线治疗和右侧额叶病损切除术。
随后患者癫痫发作，急诊镇静治疗后好转。但之后出现反应迟钝，反复头痛、头晕，症状持续加重，给予甘露醇250ml q8h维持治疗。此外，患者PS评分为4分，身体状况极差。这些都对后续治疗方案的选择提出了极大的挑战。不幸中的万幸，患者采用第一次颅内转移灶手术标本MET IHC检测提示MET过表达（＞50%肿瘤细胞中强阳性）。给予赛沃替尼+三代EGFR-TKI双靶治疗后，患者治疗后思维反应逐渐恢复至正常，无头痛、头晕发作。甘露醇针逐渐减量至停药。颅内病灶实现了PR，至今已获得4个月的无进展生存期（PFS），且治疗期间未发生治疗相关副作用。
从该病例的治疗过程可以看出，对于EGFR-TKI耐药后MET过表达的肺癌脑转移患者，赛沃替尼+三代EGFR-TKI双靶精准治疗具有显著的颅内疗效，且安全性良好，即使PS评分低至4分的患者也可以耐受。该病例进一步印证了MET过表达作为生物标志物指导的重要价值，同时也提醒临床医生，在EGFR-TKI耐药后，不应忽视对MET过表达的IHC检测。
点评专家
邹长林教授：EGFR-TKI耐药后MET过表达，MET+EGFR双靶治疗助力患者更大获益
MET异常在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表现形式包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET融合、MET过表达等。研究显示，MET过表达在NSCLC中的比例为13.7%~63.7%，在EGFR-TKI经治的EGFR突变晚期NSCLC患者中的发生率为30.4%~37.0%[1]。
目前，MET过表达已经在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中显示出潜在的指导价值，但不同人群的获益阈值尚需进一步研究。TATOON等研究显示，EGFR-TKI耐药后MET IHC≥50%的肿瘤细胞3+的患者可能从EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗中获益，而IHC≥50%的肿瘤细胞中等阳性（2+）亚组对联合靶向治疗反应不佳[2]。此外，SAVANNAH研究显示，对于奥希替尼耐药后MET扩增/过表达晚期NSCLC患者，赛沃替尼300mg qd+奥希替尼80mg qd双靶治疗，总人群（IHC≥50%肿瘤细胞3+和/或FISH GCN≥5）客观缓解率（ORR）为32%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为5.3个月；而且MET高扩增/高过表达（IHC≥90%肿瘤细胞3+和/或FISH GCN≥10）人群的获益更大，ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月[3]。该数据再一次肯定了赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗MET过表达的疗效，同时也为确定潜在获益人群的MET过表达阈值提供了参考。
另外，由于赛沃替尼不是P-糖蛋白（P-gp）的底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为赛沃替尼用于临床脑转移患者奠定了理论基础。而其较强的入脑效果也在多项临床研究中得到了证实。
该肺癌术后脑转移病例先后历经包括一代和三代EGFR-TKI在内的五线治疗，以及两次颅内手术，PS评分为4分。在五线治疗失败后，使用第一次颅内转移灶手术标本MET IHC检测提示MET过表达（＞50%肿瘤细胞中强阳性），采用赛沃替尼+三代EGFR-TKI双靶六线治疗后，颅内病灶获得PR，思维反应逐渐恢复至正常，无头痛、头晕发作，并且至今为止没有发生治疗相关副作用，再次印证了该双靶联合治疗方案的颅内疗效和安全性，可能是临床实践中MET过表达患者的一种较好的治疗选择。
IHC是临床上常用的MET过表达检测方法，其使用简便且相对便宜，如果能够在临床上广泛应用于检测MET过表达，并指导临床MET靶向治疗，将有望使更多患者能够从精准诊疗中获益。同时也希望未来能够开展不同MET检测抗体的一致性对比研究，并进一步明确MET过表达的判读标准和获益阈值，为临床规范化诊疗提供指导。
病例点评专家简介
邹长林 教授
主任医师，教授，硕士生导师
温州医科大学附属第一医院放疗科科主任
温州医科大学放射肿瘤学规培基地主任
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤放射治疗医师分会副会长
浙江省抗癌协会放射肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省抗癌联盟小细胞肺癌专业委员会常委
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委
浙江省医学会放射肿瘤治疗学分会委员
浙江省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
主持教育部重点项目、省自然科学基金和省市级科研项目15项，获浙江省卫生科技创新三等奖，省中医药科学技术三等奖1项，拥有国家专利3项。以第一作者或通讯作者发表论文60余篇，SCI 收录20余篇。
病例提供专家简介
苏萌 教授
温州医科大学附属第一医院 放疗科 主治医师 医学博士
发表sci论文十余篇
擅长胸部肿瘤放射治疗及内科综合治疗
擅长胸部肿瘤放射治疗及内科综合治疗
参考文献：
[1].中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103.
[2].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[3].Ann M J, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022. EP08.02-140.
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