2022年11月23日23:09:14 健康 1743

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术后复发的晚期肾癌患者，如何选择更合适的治疗方案？

近年来，晚期肾癌诊疗快速发展，靶向治疗药物日益丰富，显著改善了患者的生存时间和生活质量，成为晚期肾癌的重要治疗手段。与此同时，随着免疫治疗在肾癌领域的快速发展，使临床治疗手段更加多样化。在临床实践中，如何为不同的晚期肾癌患者制定合适的治疗方案，已成为临床关注的热点。本文由龙岩市第一医院肿瘤内科詹颖主任团队的卢翠萍教授带来的一例左肾透明细胞癌（ccRCC）术后复发并双肺、胸腰椎多发转移（IMDC高危）病例，分享诊疗过程及相关依据和临床思路，以期为晚期肾癌个体化综合治疗和全程管理提供借鉴和参考。

【声明：会议中涉及的病例分享和讨论仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。】

病例简介

基本信息

一般情况：男性，53岁，无肿瘤家族史。

主诉：2020年2月，患者因出现“腰背部疼痛加剧、双下肢不能站立，排尿、排便困难”，轮椅入本院。

现病史：

2018年5月，患者因反复肉眼血尿发现“左肾肿物”，就诊广州珠江医院并行手术切除，术后病理“肾透明细胞癌”，术后未特殊治疗。

2019年4月，本院胸腹部CT：1.左肾癌术后，左肾区多发结节、团块影（累及左侧膈肌、腰大肌及竖脊肌）；2.右肺下叶多发结节、团块影：转移可能。

图1. 2019年4月胸腹部CT检查结果

体格检查：KPS评分<70分，左肾区叩击痛明显，胸11-L3椎体压痛、叩击痛阳性；双下肢肌力3级，肌张力正常，双下肢分离性感觉障碍。

辅助检查：

血常规：白细胞（WBC）5.6g/L，血红蛋白（HGB）94g/L↓，中性粒细胞（N）2.18g/L，血小板（PLT）359g/L。

生化：钙（Ca）2.65mmol/L↑，碱性磷酸酶（ALP）155IU/L。

胸腹部CT：双肺多发转移，较前增多、增大；肾区肿块较前进一步增大。

头颅+胸腰椎MR：胸11-腰3椎体及附件骨转移，累及椎旁软组织，部分侵犯椎管及左侧椎间孔，相应神经根受侵，脊髓受压且信号异常；头颅未见异常。

图2. 2020年2月影像学检查结果

诊断

左肾透明细胞癌（T1N0M0 I期）术后复发并双肺、胸腰椎多发转移（IMDC预后评分：高危）；脊髓压迫综合征。

一线治疗：舒尼替尼联合免疫治疗，PFS 4个月

治疗方案：2020年2月20日，患者开始口服“舒尼替尼50mg qd（4/2方案）”靶向治疗，2020年2月18日至5月5日联合卡瑞利珠单抗免疫治疗4疗程；2020年3月3日开始胸腰椎转移灶局部姑息性放疗，予GTV-P 3000CGY/10F；腰背部疼痛明显，配合口服羟考酮缓释片80mg Q12H止痛。

不良反应：治疗中出现1级腹泻，3度血小板减少，PLT 47g/L。

复查增强CT（2020年6月21日）：1.左肾恶性肿瘤术后，左肾区多发结节、团块影，考虑复发可能，较前相仿；2.双肺多发转移瘤，较前增大；3.左侧胸腔积液伴左肺下叶膨胀不全，较前明显；4.下胸椎、上腰椎骨质破坏并周围软组织肿胀，较前相仿；5.头颅CT平扫未见异常。

疗效评估：PD。

图3. 2020年6月21日影像学检查结果

二线治疗：阿昔替尼联合免疫治疗，PFS>29个月

治疗方案：患者于2020年6月20日开始口服阿昔替尼5mg bid靶向治疗，并继续配合PD-1免疫治疗。

疗效评估：治疗2个月后（2020年8月28日）复查CT见肺部病灶、左肾区病灶较前缩小，疗效评估PR。羟考酮缓释片剂量逐渐减少，治疗4个月后停止口服止痛药。患者能站立行走，排尿、排便恢复正常。

不良反应：治疗过程中见血压升高，口服降压药可控制；未见蛋白尿等不良反应。

图4. 二线治疗前及治疗期间影像学检查结果

病例总结

肾癌是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升的趋势。近些年肾癌诊疗快速发展，从细胞因子时代到靶向治疗时代，如今已进入免疫联合治疗时代。与此同时，晚期肾癌患者分层而治的诊疗模式愈加凸显其重要性。本例患者为左肾透明细胞癌术后复发并双肺、胸腰椎多发转移（IMDC高危），在临床实践中该如何为其制定个体化、精准化的综合治疗策略呢？

IMDC高危人群，一线治疗该如何选择？

研究显示，抗血管生成治疗能使异常的肿瘤血管系统正常化，来增加免疫效应细胞的浸润，即将免疫抑制的肿瘤微环境转为免疫增强的肿瘤微环境。也就是说，血管正常化可提升免疫治疗的疗效，这为免疫联合抗血管生成奠定了理论基础。而且，JAVELIN Renal 101、KEYNOTE-426等多项国际大型随机对照研究显示，与血管内皮生长因子受体（VEGFR）TKI单药相比，免疫检查点抑制剂（ICI）+TKI联合一线治疗显著提高晚期肾癌生存获益；尤其是IMDC高危人群，靶免联合治疗的生存获益更大^[1,2]。在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）上发布的一项真实世界研究对双免（IO-IO）、靶免（TKI+IO）和单靶（TKI）不同治疗模式下的生存获益进行了分析，结果发现TKI+IO一线治疗的生存获益更大，能够更好地改善治疗结局^[3]。

2022年V3版美国国家综合癌症网络（NCCN）指出，晚期肾癌已进入免疫联合时代，并且一线靶免联合治疗高危人群获得指南的优选推荐^[4]。另外，2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南指出，转移性肾癌根据MSKCC或IMDC预后模型分为低危、中危、高危，相应人群具有不同的生物学特点，越来越多的证据显示，需要进行分层治疗，低危人群更适合靶向治疗，而中高危人群治疗难度大，可能需要联合免疫治疗^[5]。

据此，本例左肾透明细胞癌术后复发并双肺、胸腰椎多发转移（IMDC高危）患者一线使用PD-1抑制剂+舒尼替尼联合治疗。此外，虽然传统观念认为肾癌对放化疗不敏感，但随着放疗技术的发展，放疗在肾癌中的价值也得到体现，尤其在脑转移、椎体转移的患者，局部姑息放疗联合靶免，可获得较好缓解。因此，该患者在一线靶免联合治疗期间，接受了胸腰椎转移灶局部姑息性放疗。但遗憾的是，在4个月后复查发现，该病例双肺多发转移瘤较前增大，左侧胸腔积液伴左肺下叶膨胀不全较前明显，肿瘤PD。

需要指出的是，尽管靶免联合治疗已获得了国外指南的推荐，然而目前ICI在国内均未能获批肾癌一线治疗适应证，这对临床治疗方案的制定带来了一定的限制。一线靶免联合治疗的中国真实世界研究情况如何，未来还需更多探索。

一线靶免治疗进展后，二线选择什么方案更合适？

肾癌发生与VHL基因的功能缺失有关，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤。临床前研究显示，TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管持续生成，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具有敏感性，VEGFR是重要的治疗靶点。

国际多中心III期INTORSECT研究显示，转移性肾细胞癌患者舒尼替尼治疗疾病进展后，序贯VEGFR-TKI较mTOR抑制剂显著延长OS（16.6个月 vs 12.3个月）^[6]。一项捷克真实世界研究（RENIS）纳入2007年6月至2018年2月间使用常见的序贯治疗方案（包括舒尼替尼-阿昔替尼、舒尼替尼-依维莫司、培唑帕尼-依维莫司和培唑帕尼-舒尼替尼）的共745例转移性肾细胞癌患者的数据，分析发现其他序贯治疗方案的OS均不如舒尼替尼一线耐药后序贯阿昔替尼治疗的方案^[7]。而且，SWITCH研究显示，TKI-TKI序贯治疗不存在毒性累积，主要3/4级不良事件发生率无增加。此外，在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的KEYNOTE-426等研究最新结果提示，免疫或免疫联合治疗是TKI治疗失败后的重要选择，而TKI作为免疫治疗失败后的序贯治疗依然继续获益^[8,9]。

阿昔替尼是新一代口服VEGFR抑制剂，对VEGFR-2抑制作用更强；而且，阿昔替尼对VEGFR-2选择性高，脱靶效应低，不易引起相关不良事件。经综合考量后，该患者采用阿昔替尼联合PD-1抑制剂二线治疗。治疗2个月后，复查CT发现肺部病灶、左肾区病灶较前缩小，疗效评估为PR；治疗4个月后，患者停止口服止痛药，能站立行走，排尿、排便恢复正常。截至2022年11月，该病例已经达到接近临床完全缓解（CR），PFS长达29个月，并有望更长生存获益。而且，治疗过程中，患者的耐受性可，仅发生血压升高，口服降压药可控制。由此可见，在真实世界中，阿昔替尼+PD-1抑制剂二线治疗能够显著改善晚期肾癌患者的生存时间和生活质量，同时安全性良好，是临床上的优选治疗方案。

虽然当前晚期肾癌的二线治疗选择逐渐丰富，但目前临床上仍有诸多问题需进一步探索，比如是否需要增加基因检测来寻找有效的生物标记物、指导治疗选择。未来期待随着更多临床研究的开展以及临床用药经验的积累，不断提高晚期肾癌患者的综合获益。

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