2022年11月17日00:57:21 健康 1166

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细数ALK-TKI一线治疗选择的考量因素

ALK是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因。以往，我国NSCLC患者中ALK融合突变患者占比约3%-7%，但其中20%-40%的患者在初诊时就已经发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，往往预后不佳。

直至2011年，第一代ALK抑制剂（ALK-TKI）克唑替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，填补了靶向药物在ALK基因融合阳性NSCLC领域的空白，大大延长了该类患者的生存期。

2022年11月8日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO非小细胞肺癌专委会靶向治疗专场已圆满落幕。大会上山东省肿瘤医院的王哲海教授为我们作了《ALK融合晚期NSCLC一线治疗选择》的专题演讲。

王哲海教授在CSCO大会上发表报告

一线治疗选择ALK-TKI考量标准有哪些？

短短10余年，ALK-TKI已历经三代更迭，临床可及性也大大提高。更重要的是，ALK-TKI为ALK融合突变NSCLC患者的治疗和预后带来了极大改善，甚至收获了“钻石突变”的美称，意味着其发生率低，但效果好。

对于ALK融合突变的NSCLC，在国内外权威指南的一线推荐里均为相应的靶向药物，但是面临如此之多的靶向药物，一线治疗时该如何选择？应该以哪些指标为主要的考量标准？

王哲海教授报告截图

PFS是ALK-TKI一线治疗选择的主要考量之一

除一代的克唑替尼外，现有的二代和三代ALK-TKI的PFS基本都保持在25-30个月之间，在靶向药物当中表现突出。

王哲海教授报告截图

ALK-TKI虽然已经在PFS方面取得了良好的成绩，但在疗效评价的“金标准”总生存期（OS）上却屡屡碰壁。由于应用ALK-TKI治疗ALK阳性患者效果良好，OS普遍较长，美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南中已经将“一线治疗方案“、”二线治疗方案”的说法改为了“初始治疗方案”、“后续治疗方案“。然而后续多个治疗方案的选择引入了大量的混杂因素，使OS的评估受到很多因素干扰。此外，不同的ALK-TKI在一线III期临床研究设计方面存在的较大差异，也会影响到OS的最终结果。

既然OS受到的影响因素复杂，ALK-TKI使用OS作为主要研究终点颇具挑战，那么PFS获益是否能真正的转化为OS获益？布格替尼ALTA-1L的研究或许可以给予我们一些启发。

▌ ALTA-1L：改善生存获益

•ALTA-1L是一项随机、开放标签的III期多中心临床研究，主要目的在于比较布格替尼和克唑替尼（一代ALK-TKI）用于既往未经ALK-TKI治疗的ALK融合突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，布格替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为24.0个月vs 11.1个月（HR 0.48；95%CI 0.35-0.66；P＜0.0001）；

•两组的最终OS均未达到。克唑替尼组有47%的患者进展后交叉使用了布格替尼，布格替尼组4年最终OS率达66%（95%CI 0.56-0.74）；进一步进行MSN敏感分析，若研究设计不交叉，则两组生存曲线将有明显差异（HR 0.54;95%CI 0.31-0.92；P=0.023）。

ALTA-1L研究Final OS、MSN敏感分析的OS

ALTA-1L研究提示，对于ALK融合突变患者，其OS较长、且在测量过程中受到的干扰因素较多，因此以PFS为主要研究终点、临床主要考量指标是更为合理的。

缓解深度是ALK-TKI一线治疗选择的主要考量之二

在化疗时代就已经明确，肿瘤缓解的程度和生存获益密切相关，如完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中位OS远远优于疾病稳定（SD）的患者。

截图来自王海哲教授报告

关于ALK-TKI治疗带来的缓解深度和生存期之间的关系在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会中有相关报道。

2022年ASCO大会上，ALTA-1L研究除公布了布格替尼治疗后的人群生存获益情况外，同时报告了针对肿瘤靶病灶缓解深度和临床结局之间联系的探索性分析结果。

▌ ALTA-1L：肿瘤缓解深度与生存获益存在正相关

•ALTA-1L研究结果表明，布格替尼组和克唑替尼组深度缓解（缓解76%-100%）的患者比例分别为56%和34%；中度缓解（缓解51%-75%）比例分别为27%和30%；轻度缓解（缓解0%-50%）比例分别为16%和35%。

•由结果可以看出，深度缓解组的患者无论是中位PFS还是中位OS都有不同程度的延长，4年的OS率达到了81%，远高于缓解程度较差的患者。

ALTA-1L探索性分析的PFS、OS

针对ALK融合突变的患者，靶向治疗、化疗、免疫、抗肿瘤血管等多种治疗方法并存，各种药物百花齐放，这些药物能否获得深度缓解的状态将是临床决策者精准选择治疗方法等重要参考因素。

脑转移的防控是ALK-TKI一线治疗选择的主要考量之三

脑转移是肺癌常见的远处转移部位之一。ALK阳性晚期NSCLC患者诊断时即具有脑转移的概率达30%，有研究显示超过40%应用克唑替尼治疗的患者以脑转移作为首个进展部位，60%的患者在治疗过程中仍会发生脑转移[1]，这和ALK驱动基因本身的特性有关。

对于ALK-TKI一线治疗的选择，脑转移的防控是一个非常重要的考量标准。

▌ ALTA-1L：布格替尼可提高脑转移患者生存率

•ALTA-1L最终分析结果显示，对于基线有脑转移的患者，布格替尼组（经独立评审委员会评估）的中位PFS为24.0个月，和克唑替尼组相比（5.6个月）可显著延长生存期，且较克唑替尼组可降低75%的疾病进展或死亡风险（HR 0.25;95%CI 0.14-0.46;P＜0.0001）。

ALTA-1L最终分析cORR、PFS

•对于基线有任意脑转移的患者，布格替尼一线治疗的4年OS率可达71%（71%vs 44%；HR 0.43；P=0.020），可将死亡风险降低57%。

ALTA-1L最终分析OS

▌ CROWN：超长随访，空前绝后

•CROWN研究是一项随机、开放标签、III期的多中心临床研究，比较了洛拉替尼和克唑替尼用于既往未经转移性疾病全身治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究以超过3年（36.7个月）的随访期，但中位PFS仍未达到获得学界惊叹。

•研究结果显示，对于基线伴脑转移的患者，洛拉替尼与克唑替尼相比能有效延缓中枢神经进展（NE vs 7.2个月），颅内客观缓解率（ORR）可达83.3%（vs克唑替尼组23.1%）；

CROWN研究脑转移人群的颅内ORR、DOR、PFS

•在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼一线治疗3年无颅内进展率高达99.1%，而克唑替尼组为49.8%。

CROWN研究CNS进展率

ALTA-1L研究和CROWN研究提示，布格替尼和洛拉替尼在预防脑转移以及防治脑转移进展方面具有较好的疗效。

目前多项研究已经表明二/三代ALK-TKI与一代相比在提高ALK阳性NSCLC脑转移患者ORR方面均有较好的效果，可显著延长患者的生存期。但二/三代ALK抑制剂在PFS、缓解深度、脑转移效果上存在一定区别，目前还缺乏二/三代药物之间的直接比较。

药物的不良反应是ALK-TKI一线治疗选择的主要考量之四

尽管相较于传统的细胞毒性药物，ALK-TKI的总体耐受性良好，但既往研究显示各类ALK-TKI仍存在不同程度胃肠道不良反应（腹泻、恶心、呕吐）、药物性肝损伤、心血管不良反应和贫血等共有的不良反应。

在临床实践过程中，应关注不同ALK-TKI特异性的不良反应，选择治疗方案时应充分考虑到患者的身体状态、基础病，个体化选择不同的药物，提高患者的生活质量和生存获益。

精准化与整体化是ALK-TKI一线治疗选择的主要考量之五

ALK融合突变患者的总体生存期相对较长，其治疗药物的选择性也较多，制定一套精准化和整体化的方案对患者意义重大。

近年来越来越多的研究数据提示，ALK融合基因变体亚型会影响ALK阳性肺癌的生物学特征，不同的变体接受ALK抑制剂的疗效也存在差异。此外，不同的ALK基因变体、不同的ALK抑制剂、药物不同线数的应用等，都会导致耐药机制的不同。因此，全程化、整体管理的理念应该贯穿始终，这也是ALK抑制剂一线选择极其重要的考量因素。