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病理分型结合分子标志物，乳腺癌病理诊断新时代
根据2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数之首。这反映了乳腺癌的整体治疗现状仍不容乐观，同时乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。
因此在第25届全国临床肿瘤大会暨2022年CSCO学术年会中，来自河北医科大学第四医院的刘月平教授着重讲授了乳腺癌精准诊疗中的病理学诊断要点，为方便广大临床及病理医师学习，本文将对其中的主要内容进行总结和概述。
原发病灶中乳腺癌精准治疗
临床标志物的应用
正如我们所熟知的，ER、PR、HER-2及Ki-67现在已经用于临床分型，属于应用最为广泛的一组免疫标志物，对于其判读仅做简要介绍。除此之外还有其他指标也将一一进行描述。
ER/PR
在2010年ASCO/CAP发布了ER/PR免疫组织化学检测指南，并在2020年对其进行更新，明确指出乳腺癌标本的肿瘤细胞核ER免疫反应染色比例≥10%，定义为阳性；介于1%-9%，定义为弱阳性；＜1%定义为阴性，同时建议ER阳性或弱阳性应注释染色百分比和强度。PR检测同样适用该判读标准。
HER-2
HER-2检测目前参考《乳腺癌HER-2检测指南（2019版）》以及《人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）》，具体内容之前已有报道。需要注意的是，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022》首次将HER2 IHC（+）或（++）且FISH阴性定义为HER-2低表达，并用于指导新一代抗HER-2 ADC药物的应用。
HER-2低表达判读要点
Ki-67
在考虑Ki-67 IHC指导乳腺癌治疗时，IKWG工作组给出的一致性意见和建议是：
1.Ki-67作为一个持续性变化的生物标志物，如何选择其阈值至关重要；
2.Ki-67 IHC在ER阳性、HER-2阴性的T1-T2、N0-N1期患者，当Ki-67≤5%或Ki-67≥30%时可辅助判断是否辅助化疗及预测预后；
3.Ki-67 IHC在5%-30%范围时观察者间/实验室间的变异较大，建议多基因检测。同时要有严格的质量评估保证和控制体系，确保分析有效性。
乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）评估
TILs评估与TNBC和HER2+乳腺癌更好的预后显著相关，IB级证据；在2019年St Gallen，和2019年WHO乳腺肿瘤中认为三阴性乳腺癌应常规诊断TILs；2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）中指出建议30%作为界值用于1期TNBC辅助化疗决策，同时推荐PD-L1阳性晚期TNBC和HER-2+乳腺癌中，以表达5%或10%TILs界值，定义“免疫富集”肿瘤。
乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞评估
PD-L1
由于临床研究采用“one drug , one assay”的伴随诊断开发模式，不同的临床药物针对不同的PD-L1 IHC检测平台，包括SP263（肿瘤细胞）、SP142（肿瘤细胞、免疫细胞）、22C3（肿瘤细胞）、28-8（肿瘤细胞）等。因而不同的PD-L1评分系统必然引起异质性。
PD-L1作为主要的标志物——应该怎样进行病理报告?
注意：
1.确认是PD-L1染色明确的肿瘤细胞
在放大20倍时，具有明确的膜染色的肿瘤细胞必须有：部分或完全染色；任何强度的染色。
2.确认PD-L1染色是肿瘤相关的单核炎症细胞
免疫细胞中由于核浆比高，细胞膜和细胞质染色通常不易分辨。MICs的细胞膜和/或细胞质染色均计入。
3.肿瘤相关的单核炎症细胞范围
相邻MICs定义为与肿瘤在同一20×视野下。不直接与肿瘤反应相关的MICs应该被排除，巨噬细胞与组织细胞被认为是同种细胞。
20×规则：为了确认那些被认为与肿瘤相邻的单核炎症细胞，将肿瘤块的边缘或肿瘤巢放置于20×视野的中心。
转移灶中相应标志物的改变
骨转移脱钙
对于较硬的标本，病理医师往往需要进行脱钙处理，但脱钙液的应用却会对组织的抗原造成破坏。所以需要结合实际情况，选择恰当的脱钙液与脱钙时间。
酸性脱钙液：常为硝酸和盐酸类，破坏核酸，对分子检测有影响，对于免疫组化检测也有一定影响。
EDTA脱钙液：对FISH以及DNA/RNA检测的影响较小。
EDTA-福尔马林结合了脱钙与固定，推荐骨转移标本脱钙前要经过充分固定，至少要在福尔马林中固定1h，然后再放入EDTA脱钙/固定时间与组织大小、厚度、质地相关，但需要在6-72h。
转移灶标志物的变化（避免用骨转移）
随着医学科学技术的进步和发展，尤其是NGS技术的快速发展引领着乳腺癌精准治疗的大变革，越来越多的肿瘤突变驱动基因逐渐被挖掘。目前，分子肿瘤专家组（MTB）模式逐渐在临床上普及，其可以提出更精确的以患者为中心的个性化临床诊疗模式。
然而，乳腺癌的精准诊疗仍任重道远，未来还需科学家、医学工作者以及药企等密切协作，为乳腺癌的精准治疗及标志物研究添砖加瓦。
本文首发：医学界病理频道
本文作者：四号
责任编辑：Sweet
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