患者，男性，2012年8月就诊，当时是32岁。患者发现乙肝大三阳十多年，转氨酶轻度升高五年左右。因为奶奶和爸爸都是死于乙肝相关的肝硬化，患者非常恐惧乙肝。
患者五年前（2007年）开始抗病毒治疗，用的是拉米夫定，两年后发现耐药。其后使用拉米夫定联合阿德福韦酯仍然耐药，换用恩替卡韦联合阿德福韦依旧耐药。远赴上海求治，专家建议尝试替比夫定联合阿德福韦酯，一开始效果很好，一年后又发生耐药。耐药位点显示，拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦都耐药！！
四种药物都耐药了，我该怎么办？
患者经人介绍来咨询我，拿着检查单愁眉苦脸地问我：“王医生，治疗慢性乙肝的四种口服药物，都耐药了，我还有救吗？“我很肯定地对他说：“乙肝病毒耐药了，经过仔细分析，合理用药，可以获得很好的疗效，无需担心。”
当时患者的乙肝表面抗原精确定量8705.125 IU/ml，HBeAg定量980 S/CO，谷丙转氨酶65，彩超提示肝胆脾胰未见明显异常。分析其原因：在免疫耐受明显、肝脏炎症反应弱的基础上，使用了耐药率最高的拉米夫定，由此引发了其后一系列的耐药发生。
我建议他停药观察，把替比夫定和阿德福韦酯都停了。患者有些吃惊地问我：“能停药吗？很多医生都告诉我，随意停药会诱发肝炎急性发作，严重的会要命的！”我耐心解释：“您的肝脏基础比较好，目前没有明显肝脏纤维化的表现。而且您的病毒量已经从3次方反弹至6次方了，这种情况继续服药，病毒量还会升高，病毒耐药会更复杂。您在医生指导下停药，按时抽血复查，不会出现大问题。”
停药后，患者每2—3周来复查肝功能，三个月后转氨酶开始明显升高，从最初的65升高至160左右。我建议他不要着急，继续每半个月复查一次，转氨酶逐渐从160左右升高至420，此时开始启动抗病毒治疗恩替卡韦两片（1毫克）+阿德福韦10毫克。
此后该患者的抗病毒治疗之路可谓“一帆风顺”，三个月后HBVDNA定量＜100 IU/ml，从此再也没有升高过。恩替卡韦联合阿德福韦酯四年后，换用替诺福韦单药治疗。乙肝表面抗原定量逐年稳步下降，四年后获得乙肝临床治愈—乙肝表面抗原转阴了（HBsAg定量＜0.05 IU/ml），巩固治疗一年后停药观察。
类似的耐药病例我们处理得多了，慢慢就有一些心得体会。抗病毒治疗的过程，其实是患者的HBVDNA复制能力、自身清除乙肝病毒的免疫反应和抗病毒药物三者相互博弈的过程。
耐药更多见于转氨酶较低、HBVDNA定量较高的乙肝大三阳患者，此时患者的免疫耐受仍然较明显，自身清除乙肝病毒的免疫反应不强烈。想方设法激活患者自己清除病毒的免疫反应，在此基础上选用合适的药物，是成功治疗耐药病毒株的关键。
我们目前拥有恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦这些好药，只要认真分析，合理应对，耐药都可以获得很好的疗效，乙肝是可以战胜的！
江西省上饶市第二人民医院综合门诊部 王春喜
