*仅供医学专业人士阅读参考
疫情防控新常态下，IL-12/IL-23抑制剂是银屑病患者治疗的“安心之选”。
随着“新十条”在各地落地落细，国内新冠疫情的防控进入了新的阶段。尽管奥密克戎的致病力和毒力已大幅下降，但传播力增强。疫情防控措施调整后，新冠病毒感染人数巨增，许多专家预测，未来两三个月里或将迎来人群感染的高峰。
银屑病是由遗传、免疫以及环境因素相互作用引起的慢性、复发性、炎症性疾病，在疫情防控新形势下，作为高风险人群，银屑病患者无疑是临床应对感染高峰时的重点关注人群。面对疫情的不确定性，银屑病患者在长期管理中的需求及挑战也在发生变化。
特殊时期，银屑病患者对用药安全的需求再升级！
由于银屑病是一种慢性、复发性疾病，临床中需要对患者进行长期管理以稳定病情。用药安全是银屑病长期管理的重要前提，也是患者对治疗的基本需求。
在银屑病的系统治疗药物中，生物制剂是一类相对安全的药物。通过特异性靶向疾病进程中的关键致病因子，生物制剂可发挥精准的疗效，从而减少对正常免疫功能的干扰，相较于传统系统治疗药物，副作用较小。然而，不同生物制剂由于作用机制的差异，安全性特征各有不同。在治疗选择中，应针对可能的安全风险进行规避。
除了对长期治疗过程中药物本身安全性的考量，在当前疫情防控的特殊时期，银屑病患者对生物制剂的使用还有着更多方面的需求，同时也面临着更大的挑战：不同生物制剂的使用是否会影响自身机体对新冠病毒的免疫力、增加感染风险？使用生物制剂是否影响新冠疫苗的接种？如何减少不良反应的发生，降低频繁入院检测和治疗的感染风险？
在疫情防控新形势下，我们如何才能更好地满足银屑病患者对生物制剂用药安全性的多重需求呢？
安全用药和疫情防护两不误，IL-12/IL-23抑制剂让银屑病患者治疗更安心
在目前可用于银屑病治疗的不同种类生物制剂中，IL-12/23抑制剂的安全性表现十分突出。对于大家在生物制剂使用过程中普遍比较担心的感染风险，真实世界研究表明，相对于TNF-α抑制剂和IL-17抑制剂，IL-12/23抑制剂发生严重感染的风险更低[1]。
靶向抑制IL-12和IL-23的“双靶向”生物制剂乌司奴单抗，是全球首个靶向白介素通路治疗银屑病的生物制剂。其最早于2009年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病，在全球的使用时间已达10年以上，期间积累了丰富的安全性数据。
2017年，乌司奴单抗在我国正式获批中重度斑块状银屑病的适应症，开启了造福中国银屑病患者的宏伟之路。其在中国患者人群中的安全性也得到了相关研究数据的肯定。中国3期研究显示，乌司奴单抗治疗36周的严重不良事件发生率较低（严重不良事件仅有0.6%，与安慰剂组相当），且严重感染、恶性肿瘤、主要不良心血管事件发生率均为0（图1）[2]。
图1：中国3期研究中，使用乌司奴单抗的安全性数据
一项汇总了四项临床研究、随访时间长达5年的安全性结果显示，在安慰剂对照期内，乌司奴单抗治疗组总体不良事件、常见不良反应事件和感染的发生风险与安慰剂组相当，在5年连续治疗中，乌司奴单抗不仅展现出稳定的临床疗效，严重不良事件的发生率也比较低，与安慰剂组相当[3]；另外，随访时间长达8年的意大利真实世界研究表明，乌司奴单抗的长期耐受性良好，报告的不良反应通常较轻[4]。
以上国内外安全性数据充分表明，IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗在满足银屑病患者对长期治疗安全性上的需求有着独特优势。
那么，在疫情防控新常态下，对于银屑病患者在用药安全上更进一步的需求，乌司奴单抗又有着怎样的表现呢？其使用是否会增加新冠感染的风险，对新冠疫苗安全性和效力是否有影响？
首先，从目前了解到的新冠病毒防御免疫机制上来看，IL-12、IL-23并不参与新冠病毒防御免疫反应（图2）[5]。作为IL-23/Th17免疫轴的调控因子，IL-23在银屑病发病中诱导病理性IL-17的分泌，理论上对抗病毒免疫中扮演重要作用的γ干扰素及粘膜免疫的影响较小。可以合理推测，抑制IL-12/23并不会干扰机体对新冠病毒的防御作用。而且，已有研究证据表明，使用IL-23抑制剂并不会增加新冠病毒的感染率[6]，进一步佐证了该推测。
图2：新冠病毒防御免疫机制
另外，为了确定使用不同免疫治疗方案对新冠疫苗有效性的影响，一项研究对此进行了前瞻性评估，分析采用不同治疗方法的慢性炎症疾病患者在接种mRNA新冠疫苗后的抗体产生水平[7]。研究结果提示，使用IL-12/23抑制剂的患者接种新冠疫苗后，体内抗体滴度以及抗体中和反应的强度均与正常对照组无明显差异（图3），说明IL-12/23抑制剂对新冠疫苗免疫作用无影响，不影响其效力发挥。而接受乌司奴单抗治疗的银屑病患者可以同时接种非活性或灭活疫苗[8]，也提示患者在使用乌司奴单抗治疗时，同时接种灭活疫苗或重组疫苗并不增加安全性方面的风险。
图3：不同治疗方案对新冠疫苗免疫作用发挥的影响
不小心“阳”了怎么办？IL-12/IL-23抑制剂可作为银屑病患者生物治疗的优选药物
疫情防控逐步放开后，身边“阳”群范围迅速蔓延。不少银屑病患者对此感到恐慌，万一不小心中招了，还能继续使用生物制剂治疗吗？
对此，2021年美国临床皮肤病学杂志的撰稿专家建议，基于既往临床良好的安全性数据，IL-12/IL23抑制剂乌司奴单抗以及IL-23抑制剂都可作为合并新型冠状病毒肺炎感染的银屑病患者的一线生物治疗[9]；无独有偶，2022年发表在Biomedicines杂志上的综述中，对于银屑病患者在新冠感染期间生物制剂的选用有如下推荐：IL-23抑制剂和IL-12/23抑制剂属于优选药物（++），IL-17抑制剂的使用尚存在争议，不在首选药物之列，但可以使用（- +）[10]。
以上推荐意见在临床实践中也得到了证实。有证据表明，银屑病患者在接受IL-23抑制剂治疗期间合并新冠感染，仍可得到完全恢复，并保持无症状或轻症状态[6]，提示IL-23抑制剂的使用并不影响新冠治疗或康复；另有病例报告显示，接受乌司奴单抗治疗的银屑病患者在感染新冠后，在未中断生物制剂治疗的情况下，且未接受其他任何药物治疗，新冠症状自行缓解，银屑病病情也持续稳定，结局良好[11]。这些案例均提示我们，持续使用IL-12/23抑制剂或IL-23抑制剂不影响新冠感染及感染后康复，可能具有一定保护作用。
但应注意，由于目前新型冠状病毒仍在持续演变中，我们对其了解和认知也还在不断地发展。对于合并新型冠状病毒感染的银屑病患者接受生物治疗的影响，研究证据仍然相当有限[9]。各研究报告不约而同地指出，在新型冠状病毒感染活动期，不建议启用生物制剂治疗。而对于临床中不同感染情况下的具体用药决策，建议临床医生和患者共同决策，谨慎选择，以指导银屑病患者在新冠大流行期间的安全用药。
总结
在疫情防控新常态下，银屑病患者将面临更多的未知和不确定性。在重重风险中，如何为银屑病的长期诊疗管理保驾护航呢？用药安全性应当是临床中为患者进行治疗选择时的首要考量标准。IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗不仅安全性良好，有助于帮助患者维持长期治疗，而且研究证据还表明，其使用不会增加新冠感染风险，对新冠疫苗免疫作用亦无显著影响。安全用药和疫情防护两不误，乌司奴单抗是疫情下银屑病患者的“安心之选”。
参考文献：
[1]Li X, Andersen KM,Chang H-Y, et al.Ann Rheum Dis. Epub ahead of print
[2]Zhu X, et al. J Drugs Dermatol. 2013, 12(2): 166-74.
[3]Papp KA, et al. Br J Dermatol. 2013, 168(4): 844-54.
[4]Galluzzo M, et al. Expert Opin Biol Ther. 2020, 20(1): 95-104.
[5]Upreti S, et al. Pharm Res. 2022, 39(9):2119-2134.
[6]Huanhuan Zeng, et al. Front Med (Lausanne). 2021 Dec 6;8:759568
[7]Deepak P, et al. medRxiv [Preprint]. 2021 . doi: 10.1101/2021.04.05.21254656.
[8]乌司奴单抗说明书
[9]Thatiparthi A, et al. Am J Clin Dermatol. 2021, 22(4):425-442.
[10]Motolese A, et al. Biomedicines. 2022, 10(2):228.
[11]Conti A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020, 34(8):e360-e361.
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
