2022年11月01日02:58:08 热门 1662

什么是合成生物？建物致知，建物致用

合成生物学广义上是指通过构建生物功能元件、装置和系统，对细胞或生命体进行遗传学设计、改造，使其拥有满足人类需求的生物功能，甚至创造新的生物系统。“建物致知、建物致用”是合成生物学的两大愿景，也就是通过建造生物体系而了解生命、通过创造生物体系来服务人类。广义上的合成生物学研究可以划分为三个层面：一是利用已知功能的天然生物模块构建新型的代谢调控网络使其拥有特定的新功能；二是基因组 DNA 的从头合成以及生命体的重新构建；三是完整的生物系统以及全新的人造生命体的创建。

合成生物学系多学科融合，展现出重大颠覆性。合成生物学是生物学、工程学、物理学、化学、计算机等学科交叉融合的产物，有望形成颠覆性生物技术创新，为破解人类社会面临的资源与环境不足的重大挑战提供全新的解决方案。合成生物学的颠覆性表现在：一方面打破了非生命化学物质和生命物质之间的界限，“自下而上”地逐级构筑生命活动；另一方面革新了当前生命科学的研究模式，从读取自然生命信息发展到改写人工生命信息，重塑碳基物质文明。

产业应用中的合成生物学多为狭义概念，即利用可再生的生物质资源为原料生产各种产品。具体而言，合成生物学通过构建高效的细胞工厂，利用淀粉、葡萄糖、纤维素等可再生碳资源甚至 CO2为原料生产氨基酸、有机酸、抗生素、维生素、微生物多糖、可再生化学品、精细与医疗化学品等。我们所更加关注的合成生物学产业应用以微生物细胞工厂为核心，建立“原料输入—菌株培育—发酵控制—提取纯化—产品输出”的工艺路线，从而实现利用生物技术生产化学品的技术变革，并持续推进生物制造技术工艺的升级和迭代。

微生物细胞工厂是合成生物学产业应用的核心环节，经历了不同的历史阶段。20 世纪 90 年代之前，主要通过非理性诱变及筛选技术获得目标产物高产菌株，“以时间（人力）换水平”。20 世纪 90 年代以来，代谢工程学科逐步创立，利用重组 DNA 技术对生物体中已知的代谢途径进行有目的的设计，构建具有特定功能的细胞工厂。但由于微生物代谢网络结构及其调控机制的复杂性，仍然需要耗费大量的时间和精力。当下，全基因组规模定制工程化细胞工厂实现创造性发展，通过将高通量技术在全基因组范围基因型空间的挖掘与改造相结合，有望获得生产效率更为高效、生产性能更加优越的下一代微生物细胞工厂。

基于微生物细胞工厂的高效构建，众多生物基产品已成功实现产业化。理论上，所有的有机化学品理论上都可以通过合成生物制造来生产。目前，包括生物基丁二酸、长链二元酸、乙醇、1,4-丁二醇、异丁醇、1,3-丙二醇、异丁烯、L-丙氨酸、戊二胺、青蒿素等在内的众多合成生物化学品已经成功实现产业化。随着合成生物学的进一步发展，以及与人工智能、大数据等新技术的融合加深，未来更多的生物基产品有望通过合成生物法生产，从而促进生物经济形成，更好地服务于人类社会的可持续发展。

生物合成集低成本、高质量、高收率、环境友好度等优势于一身

合成生物学相较于化学工程优势显著。与化学工程相比，合成生物学以可再生生物资源替代不可再生化石资源，以绿色清洁的生物制造工艺替代高能耗高污染的石化、煤化工艺，从而可以摆脱对石油、煤等不可再生资源的依赖，解决化学工程过程中的高耗能和高污染问题，生产过程更为安全、绿色、环保，并大幅度降低生产成本，对于促进国民经济的可持续发展至关重要。下面以生物法丙氨酸、1,3-丙二醇、长链二元酸、聚乳酸为例做具体说明。

示例一：生物法丙氨酸。丙氨酸是构成蛋白质的基本单位，是组成人体蛋白质的 21 种氨基酸之一，广泛应用在日化、医药及保健品、食品添加剂和饲料等众多领域。国内丙氨酸生产企业主要包括烟台恒源、丰原生化、华恒生物等，国外丙氨酸生产企业主要为武藏野。其中，烟台恒源通过酶法生产L-丙氨酸，丰原生化采用微生物发酵法生产 L-丙氨酸，华恒生物拥有发酵法和酶法两种生产路线，而武藏野通过化学合成法生产 DL-丙氨酸。

酶法和生物发酵法生产丙氨酸发展成为主流工业生产技术。在丙氨酸生产工艺的技术演变中，天然提取法和化学合成法存在成本过高、合成路线较长和环保压力大等问题，目前，工业生产丙氨酸产品的前沿工艺主要为酶法和生物发酵法。酶法由石油化工产品作起始原料，借助酶的催化作用通过生物转化反应获得所需 L-氨基酸。生物发酵法生产氨基酸是利用微生物具有能够合成其自身所需各种氨基酸的能力，通过对菌株的诱变等处理达到过量合成 L-丙氨酸的目的。

生物发酵法在产品成本与质量、工艺路线、环境友好度等方面优势显著。从原料端来看，生物发酵法制备丙氨酸以可再生葡萄糖等生物质为原料，相较于化学合成法与酶法降低了对不可再生石化资源的依赖，实现生物质资源对化石资源的替代。从工艺端来看，生物发酵法避免了化学合成法的高温高压条件，反应条件温和且转化率高，产品质量高，发酵周期短，展现出绿色环保优势。尤其是厌氧发酵法，反应无需通入空气，减少发酵过程的污染风险，且无二氧化碳排放，相较于酶法生产 1 摩尔丙氨酸产品降低 1 摩尔二氧化碳排放量。

参看华恒生物以酶法和生物发酵法生产 L-丙氨酸的成本，根据其招股书披露，华恒生物近年生物发酵法生产 L-丙氨酸的平均单位成本约 8635 元/吨，而酶法生产 L-丙氨酸的平均单位成本为 17,427 元/吨，发酵法生产成本仅为酶法的一半。华恒生物发酵法 L-丙氨酸的近年平均毛利率约 46%，也远高于酶法的 25%，展现出极大的成本优势。另外，华恒生物发酵法生产 L-丙氨酸的转化率在 95%以上，而酶法通常低于 67%，是合成生物学在化学品生产领域发挥经济效益的典型实例。

示例二：生物法 1,3-丙二醇。1,3-丙二醇是一种重要的化工原料，最主要的用途是作为聚合物单体合成性能优异的高分子材料 PTT 等，也可作为有机溶剂应用于油墨、印染、涂料、润滑剂、抗冻剂等行业，还可用作药物合成中间体。全球 1,3-丙二醇的主要生产企业包括 Shell、Degussa、DuPont 等，其中 Shell 和 Degussa 分别采用环氧乙烷法和丙烯醛法的化学合成方法生产 1,3-丙二醇，DuPont 与 Genencor 合作致力于以微生物发酵法生产 1,3-丙二醇。

生物发酵法生产1,3-丙二醇近年兴起。DuPont 公司采用 Genencor 的 Design-PathTM 技术，成功地将来自三种不同微生物的 DNA 组合到一个菌株上，从而一步将葡萄糖转化为 1,3-丙二醇。而丙烯醛法通过丙烯醛水合生成 3-羟基丙醛，然后液相加氢生成目的产物 1,3-丙二醇；环氧乙烷法通过环氧乙烷经氢甲酰化首先生成 3-羟基丙醛，进一步加氢反应得到 1,3-丙二醇。

生物法1,3-丙二醇竞争优势显著。化学合成法因其投资高、副产物多、选择性差、操作条件苛刻、化学原料不可再生且为易燃易爆剧毒的危险品等缺点，很难形成持续性的大规模工业生产。生物转化法具有工艺选择性高、操作条件温和、原料可再生等优点。根据 1,3-丙二醇不同工艺生产成本的估算，生物发酵法生产成本约 1222 美元/吨，较丙烯醛法降低约 38%，相较于环氧乙烷法降低约 30%，优势显著。总的来看，生物发酵法已渐渐成为生产 1,3-丙二醇的重要方法，在生产成本、安全性、环境友好度等方面具有竞争优势。

示例三：生物基长链二元酸。长链二元酸（DCA）作为一种精细化学品，广泛应用于高性能长链聚酰胺、高档润滑油、高档热熔胶、粉末涂料、高等香料、耐寒增塑剂、农药和医药等诸多下游应用市场。长链二元酸的制备工艺分为植物油裂解法、化学合成法和生物发酵法三种，目前国内市场上基本采用生物发酵法，在产产能约 9.7 万吨/年；国际市场上仍存传统化学合成法约 2 万吨/年在产产能；而植物油裂解法受限于产品产量，不适用于大规模工业化生产。

生物发酵法生产工艺占据主导。生物发酵法制备长链二元酸是以长链烷烃、玉米浆、葡萄糖等原料，通过工程菌胞内酶对长链烷烃氧化的特异性和专一性，将其催化合成为相同链长的长链二元酸；之后对发酵液进行多级过滤、结晶、干燥等操作，进一步提取产品。而化学合成法从某一种低碳链的二元酸开始，通过脂化、还原、溴化、氰化和腈的水解等一系列化学反应步骤，最终合成得到多 2 个或 3 个碳原子的二元酸。

生物基长链二元酸具有产品种类更丰富、成本更低及更环保等优势。化学合成法生产长链二元酸合成条件苛刻（>200℃、10MPa），合成步骤复杂，环境污染严重，且产品收率低、成本高，迄今只有十二碳二元酸(DC12)通过化学合成法工业化生产。而生物发酵法原料来源广，反应条件温和，没有环境污染，成本低、收率高，可以大规模工业化生产，展现出无可比拟的优越性。目前，生物法制备长链二元酸在我国已经取代了传统的化学合成法，逐渐从实验室研究发展到工业化生产。

示例四：生物基聚乳酸。生物塑料是新生代塑料，是相对于石油基、不可降解的传统塑料而言的，指生物基的、生物可降解的以及二者兼具的塑料。其中，生物基生物可降解塑料一方面原料来源于可再生生物质资源，另一方面使用后可在自然环境条件下能降解成对环境无害的物质，在塑料污染治理趋紧的当下受到广泛关注。聚乳酸（PLA）是目前是全球范围内产业化最成熟、产量最大、应用最广泛的生物基生物可降解塑料，预计未来产能将大幅度提升，能缓解目前供不应求的局面。

生物基聚乳酸由生物法乳酸聚合而成。聚乳酸的生产工艺分为以乳酸单体直接脱水缩聚的一步法，以及先将乳酸脱水生成丙交酯、再开环聚合制得聚乳酸的两步法，目前世界上生产高品质大分子量聚乳酸均采用两步法。其中，乳酸多由微生物发酵法生产得到，采用玉米、小麦、甜菜、番薯等淀粉质原料得到葡萄糖，进一步在乳酸菌的作用下发酵生产乳酸。因其工艺相对简单、原料充足、产品性能良好，生物发酵法成为世界上大部分乳酸制造企业的生产方法。

生物基聚乳酸塑料相较于石油基传统塑料能耗、水耗、碳排放优势显著。生物基聚乳酸塑料凭借原料的可再生性、生产使用过程中的低碳排放，以及废弃后的可生物降解性等优势，已在许多领域开始替代传统石油基塑料。以玉米为原料的聚乳酸塑料能耗、水耗及碳排放量都远低于 PE、PP、PVC、PS、ABS 等石油基传统塑料。随着世界范围内垃圾分类和“限塑令”的强制性逐步升级，生物基聚乳酸塑料替代传统塑料的进程正在加速，预计在未来具有广阔的发展前景。

碳中和趋势下合成生物企业成本优势有望进一步放大

温室气体排放总量中占主导地位的是化石能源二氧化碳的排放。化石能源包括煤、石油、天然气等天然资源，是目前的主要能源来源之一，2020 年约占全球一次能源需求的 83%。然而，全球温室气体排放中有三分之二以上来自化石燃料二氧化碳的排放，因此，降低化石燃料在能源消费结构中的比例，推动化石能源向新能源加快转型，成为实现碳中和目标的必要途径之一。

生物质替代化石资源生产人类必须的燃料和材料，可显著降低二氧化碳排放。利用淀粉、葡萄糖、纤维素等可再生生物资源生产得到生物基材料，大大降低了工业过程的能耗、物耗，从而减少二氧化碳排放，彰显出优秀的减排能力。据 Kefeng Huang 等于 2021 年在《Greenhouse Gas Emission Mitigation Potential of Chemicals Produced from Biomass》论文统计，除低转化率（25%）的生物甲醇外，所有生物基材料的单位温室气体排放量都低于石化材料。在保守的假设（即 25%的转化率和高分离能耗）下，生物基材料温室气体减排量最高为 88%；在乐观的假设（即 75%的转换率和低分离能耗）下，减排量最高可达 94%。当前，美国生物基材料替代石化材料的空间约 0.92 亿吨/年，若实现完全替代则温室气体总减排量高达 2.9 亿吨/年。

第三代生物合成直接利用 CO2生产燃料与化学品。合成生物技术历经三代革新，第一代主要以植物油、废弃食用油等为原料来合成生物燃料；第二代原料发展为非粮食类生物质，包括谷物秸秆、甘蔗渣等；第三代以大气中的 CO2为原料进行微生物利用，生产燃料与化学品。目前，第三代生物合成已经取得了初步进展，已诞生成功应用并在商业化模式下进行运转的实例，例如 LanzaTech 公司与宝钢集团合作建立的利用钢厂废气 CO、CO2 等气体进行生物乙醇的生产。未来，随着 CO2 固定以及光能、电能能量捕获技术的发展，第三代生物合成有望成为二氧化碳减排的主要途径之一。

随着碳交易体系的推行，合成生物企业有望进一步扩大成本优势。碳排放权交易（碳交易）是把碳排放权作为商品在市场上流通，利用市场机制控制温室气体排放。政府根据企业的减排承诺，向企业分配碳排放配额。当企业的碳排放量大于其所持有的碳排放权配额时，需从市场上购买碳配额；反之，如果企业持有的碳排放权配额有所盈余，则可以在市场上出售以获取经济利益。未来随着碳交易体系渗透领域的扩张，低排放量的合成生物企业未超出自身碳配额时，可以通过将售盈余配额出售给高碳排放的化工企业获取一定利益，间接导致生产成本的降低，从而助力合成生物企业在碳中和背景下的快速发展。

合成生物浪潮已至，迎来历史性发展机遇

2000 年，美国科学家成功构建基因拨动开关，标志着合成生物学领域的兴起。自此，合成生物学历经数十年快速发展，成为继 DNA 双螺旋结构发现和基因组测序后的“第三次生物科学革命”。

总的来看，合成生物学的发展大体经历了四个阶段：第一阶段（2005 年以前）以基因线路在代谢工程领域的应用为代表，这一时期的典型成果是青蒿素前体在大肠杆菌中的合成；第二阶段（2005~2011 年）工程化理念日渐深入，赋能技术平台得到重视，工程方法和工具不断积淀；第三阶段（2011~2015 年）基因组编辑的效率大幅提升，合成生物学技术开发和应用领域不断拓展；第四阶段（2015 年以后）合成生物学的“设计构建测试”循环扩展至“设计构建测试学习”，生物技术与信息技术融合发展的特点愈加明显。当下，我们认为合成生物学正面临历史性发展机遇，有望创造出巨大的社会和经济价值。

机遇一：基础科学研究逐步发展成熟，为合成生物的产业应用提供了前提条件。近年来，合成生物学基础科学研究高速发展，重大突破不断涌现。例如，2013 年 CRISPR 基因编辑技术、2014 年拓展遗传密码子、2015 年工程酵母菌合成阿片类药物、2016 年新“蛋白设计”、2018 年人工合成酵母基因组、2021 年 CRISPR 首次成功治愈两种遗传性血液病等一系列颠覆性成果纷纷入选 Science 期刊年度十大科学突破。当前，合成生物学的研究已从单细胞向多细胞复杂生命体系的活动机理，人工基因线路、底盘生物定量、可控设计构建，以及人工细胞设计调控层次化、功能多样化的方向发展。

从论文发表总量来看，合成生物学在科学界的重视程度达到前所未有的高度，科研成果持续积累。根据 WebofScience 检索结果发现，近年来合成生物学的相关文章逐年增加， 2020 年发表量超过 1.1 万篇，表明其自兴起逐渐引起科学界的广泛关注。截至 2020 年年底），在合成生物学研究领域，美国研究者发表的文章数量占比 34%；中国研究者占比 13%，位居全球第二，在合成生物学发展中扮演着重要角色。总的来说，基础科学研究的发展不仅将人类对生命的认识和改造能力提升到一个全新的层次，还极大地催生了生物合成学的产业应用。

机遇二：基因组“读-改-写”技术迭代进步，推动合成生物学快速发展。基因组的“读 -改-写”技术是合成生物学研究的基石，基因组序列的读取是后续修改和再造的基础；基因组序列的编辑是注释序列功能的有效手段，可为基因组的从头设计提供理论支撑；基因组的合成再造可对野生型序列进行全局设计，是对基因组相关功能和调控机制的再验证和再利用。基因组的“读-改-写”技术的进步一直在不断拓展合成生物学应用的深度和广度，成为推动合成生物学快速发展的重要动力。

以基因测序为例，从最初的 Sanger 测序发展到二代测序以及三代测序，人类读取基因组序列的速度得到了飞跃式的提升，同时也极大地降低了测序成本，引领着复杂基因组、大型基因组从草图走向完成图时代。2003 年，人类基因组计划以近 30 亿美元的成本完成了人类全基因组的完整测序，而当前仅需花费不到 1000 美元。未来十年甚至更短时间内，基因测序成本有望降到 100 美元以下，且速度将进一步加快。

机遇三：全球各国加快部署战略规划及政策支持，驱使合成生物研究及应用不断深入。石化材料的生物制造技术是传统化工产业升级变革的主要方向，合成生物学成为世界各国必争的科技战略高地，被纷纷纳入主要经济体的重点战略发展领域。例如，美国政府通过美国国家科学基金会（NSF）、国立卫生研究院（NIH）、农业部（USDA）、国防部（DOD）等联邦机构积极支持合成生物学的基础研究和技术研发。中国合成生物学发展举措是全方位的，包括政府管理机构与科技界的大量互动，持续规划部署相关产业的发展。（报告来源：未来智库）

合成生物学蓬勃发展，应用领域迅猛扩展

作为战略性新兴产业技术之一，合成生物学已展现出巨大的应用潜力。合成生物学不仅使人类对于生命本质的认知从“格物致知”上升至“建物致知”，同时也为医疗健康、农业、化工、食品和消费品等领域的重大问题解决提供了新途径，展现出前沿性、颠覆现有工业生产流程、有应用市场及能创造新的经济增长点等鲜明特征。例如，将细胞传感器用于临床医学、环境和食品监测；通过细菌、细胞来治疗疾病和帮助作物增产；利用微生物细胞工厂生产化学品、材料、燃料、植物天然成分和替代蛋白等。

合成生物学为医疗健康领域的发展注入了强大动力。医药健康是合成生物学影响最大的下游领域，据麦肯锡预测，未来在全球范围内医药健康领域受到的直接经济影响约占合成生物学总影响的 35%。合成生物学在医疗健康领域的应用广泛，包括细胞免疫疗法、 RNA 药物、微生态疗法、基因编辑相关应用、体外检测、医疗耗材、药物成分生产和制药用酶等诸多方向。如利用 mRNA 技术快速人工合成疫苗，利用基因编辑技术治疗遗传疾病，设计细胞行为和表型精确调控的免疫细胞治疗肿瘤，开发快速、灵敏的诊断试剂，改造微生物和合成人工噬菌体来治疗疾病，改造微生物生产医疗耗材和药物成分等。随着合成生物学技术的创新及充分应用，有望进一步助力人们对肿瘤、疟疾、菌株感染等疾病的预防、诊断以及治疗。

化工领域中合成生物学发展迅速，生物路线逐步实现对传统化学路线的替代。合成生物学在化工领域的应用主要包含材料和化学品、化工用酶、生物燃料等方向。例如，利用改造后的酵母或其他微生物生产化学品、材料和油类，通过定向进化结合高通量筛选寻找在高温高酸等特殊场景拥有高活性的酶等。根据张媛媛、曾艳、王钦宏于 2021 年在《合成生物制造进展》论文预测，未来十年，预计石油化工、煤化工产品的 35%可被合成生物产品替代，从而缓解化石能源短缺等问题，对化工、材料、能源等领域产生广泛影响。

合成生物学有望推动农业持续增产，可能成为未来农业发展的方向。合成生物学在农业领域的应用主要涉及作物增产、虫害防治、动物饲料及作物改良等方向。如利用微生物固氮来帮助作物增产；利用无细胞系统生产 RNA 药物和天然产物衍生化合物来保护作物；通过基因改造控制虫害；通过生物发酵生产蛋白质为牲畜提供蛋白饲料；利用基因编辑技术改良作物等。我们认为未来农业将因合成生物学的技术发生颠覆性的变化，合成生物学的发展势必影响未来农业的走向，展现出广阔的发展空间。

合成生物学推动食品领域的持续创新，为食品行业的发展提供新的思路和活力。合成生物学在食品领域的应用包含肉类和乳制品、饮品、食品安全、调味剂和添加剂等多个方向。如利用微生物生产蛋白来提升人造肉的口感和营养，通过微生物来生产香料、甜味蛋白和甜味剂，通过设计和改造酶来中和毒素等。随着社会经济的发展和生活水平的提高，人们对食品安全、营养和风味等愈加重视，合成生物学有望在食品领域发挥更大的作用。

合成生物学在消费品领域应用广泛，涉及宠物食品、皮革、护肤品等方向。如利用微生物发酵生产动物蛋白食品来满足宠物营养和健康需求，利用菌丝体或微生物发酵生产皮革，通过改造微生物来生产香料、保湿剂和活性成分等用于护肤品。未来随着消费者对天然和更加安全原料的增长需求，消费品行业正逐渐转向生物成分来源，合成生物学有望引领消费品领域的可持续创新浪潮。

新兴技术创巨量市场，吸引全球资本涌入

在合成生物学应用逐渐成熟的支撑下，合成生物学市场已具备成熟规模。根据华经产业研究院数据，2020 年全球合成生物学市场规模达 68 亿美元，同比增长 28.3%。随着核心技术不断更迭，行业规模有望进一步迅速扩张，CB Insights 预计 2020-2025 年，全球合成生物市场规模将保持 22.5%的高年均复合增速，至 2025 年突破 200 亿美元。从区域分布来看，全球合成生物学市场由北美洲主导，占 2019 年全球总市场规模的 58.5%；亚太区是全球第三大市场，占 2019 年全球总市场份额的 15.1%，可发展空间广阔。

从全球生物学行业细分市场来看，医疗健康领域主导了合成生物学的市场应用。根据 CBInsights 数据，2019 年合成生物学在医疗健康领域的市场规模占据了总市场规模的 39.5%。另外，化工、食品、农业、消费品等领域也是合成生物学的重要下游市场，相关细分市场空间正保持高速增长。其中，工业化学品领域是合成生物学的第三大下游市场，2019 年市场规模达到 11 亿美元，占合成生物总市场规模的 20.8%，CBInsights 还预计将在 2019-2024 年以 27.5%的年复合速率持续增长，孕育着重要的市场机遇。

随着合成生物学市场规模的不断扩大，资本的目光加速向合成生物学聚集。根据 SynbioBeta 的数据，近十年合成生物学领域的融资大幅增加，从 2011 年的 4 亿美元增长至 2020 年的 78 亿美元，年复合增长率达 37%；仅 2021 年上半年，合成生物学领域的融资就超过 2020 年的总额，达到 89 亿美元。同时，合成生物领域企业平均融资额呈现逐年升高的趋势，表明企业的体量不断提升、规模不断扩大。从资本市场表现来看，随着市场渗透率的加快，合成生物行业有望迎来爆发期。