重视和正确认识HPV疫苗的安全性

预防、筛查和治疗是恶性肿瘤的三级防治体系。高危型HPV持续感染是子宫颈癌前病变和子宫颈癌的主要病因。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)分别于2006、2009、2014年批准了HPV预防性疫苗四价HPV疫苗(即 Gardasil)、二价HPV疫苗(即Cervarix)和九价HPV疫苗(即Gardasil 9)在美国上市，子宫颈癌由此成为第1个进入一级防治的恶性肿瘤。中国食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)分别于2016、2017年批准了二价和四价HPV疫苗以及于2018年有条件批准了九价HPV疫苗在我国上市。随着HPV疫苗的广泛应用，势必将大幅降低子宫颈癌的发生率。临床医师在进行HPV疫苗相关咨询、宣教、应用、科普时,除了正面的宣传外，应重视和正确认识HPV疫苗接种后可能出现的不良事件和副反应，才能保障接种者的安全。

疫苗的不良事件，是指在疫苗接种过程中或接种后出现的不良临床事件，不一定与疫苗接种有因果关系。涉及以下任一结局的不良事件被定义为严重不良事件，包括死亡、危及生命、持续或显著的残疾或丧失工作能力、先天性异常或出生缺陷、住院治疗或延长现有住院时间。而疫苗的不良反应，则是指经过充分调查并经专家认定与疫苗接种存在明确因果关系的不良事件。疫苗的副反应，通常是指轻度的不良反应，是可预见的、与剂量相关的毒副作用。HPV疫苗接种后的副反应包括局部红肿疼痛以及发热、头疼、疲惫、恶心、肌肉关节疼痛。其中，最常见的副反应是局部红肿,持续1~2d, 通常很轻微,可自行缓解。

一、HPV疫苗的安全性评估

疫苗的安全性评估分为两个阶段，一是上市前的安全性论证，二是获批后的安全性监测。

3种HPV疫苗在上市前，均经过了严格的临床试验论证。四价疫苗的研究对象覆盖了29000例女性和男性，二价疫苗覆盖了30000例女性，九价疫苗覆盖了15000例女性和男性，结果表明，3种HPV疫苗均安全有效。

3种HPV疫苗获批后，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention , CDC)和FDA继续监测疫苗接种后可能出现的新的或罕见的问题。美国CDC使用的三大疫苗安全监测系统，包括疫苗不良事件报告系统(the Vaccine Adverse Effect Reporting System, VAERS)、疫苗安全数据链(the Vaccine Safety Datalink ,VSD)和临床免疫接种安全评估网络(the Clinical Immunization Safety Assessment network ,CISA network)。

各国都有安全监测和不良事件报告体系，不良事件报告来自于公众、卫生机构和疫苗制造商的上报。由于报告偏差、数据质量和完整性不一致、缺乏未接种疫苗的对照组比较等原因，监测数据存在局限性。卫生防疫部门收到不良事件报告后，组织专家对病例进行回顾、审核，以明确疫苗接种与不良事件之间是否存在因果关系。

二、HPV疫苗的常见不良反应

1. 局部副反应：红肿与疼痛是HPV疫苗最常见的局部副反应。HPV疫苗获批前的随机对照临床试验表明，四价疫苗局部疼痛的发生率为84%，高于生理盐水对照组（49%）和铝剂对照组（75%）。在1106例年龄为18~45 岁女性的临床试验中，局部疼痛、皮肤发红和肿胀在二价疫苗价疫苗中的发生率分别为92.9%、44.3%和36.5%，在四价疫苗中分别为71.6%、25.6%和21.8%，二价疫苗局部副反应的发生率高于四价疫苗，所有接种二价或四价疫苗的女性中严重局部疼痛的发生率约为6%。九价疫苗局部副反应的发生率略高于四价疫苗（分别为90.7%、84.9%）。9~15岁的青少年中，女性接种者局部副反应的发生率高于男性。

2. 全身副反应：HPV疫苗的全身副反应包括发热、头痛、头晕肌肉关节痛、胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛)，多为轻度，而且都是自限性的。四价HPV疫苗获批前的临床试验中，其全身副反应的发生率>10%，且仅发热的发生率高于安慰剂对照组(分别为10.1%、8.4%)，其他的轻度全身副反应的发生率与对照组比较相差均<0.5%；二价和四价疫苗全身副反应的发生率相仿，但疲劳(分别为49.8%、39.8%)和肌肉痛(分别为27.6%、19.6%)在二价疫苗中更常见。九价和四价疫苗全身副反应的发生率相仿。

和许多其他疫苗一样，HPV疫苗接种后也可能出现晕厥。为了防止晕厥导致的伤害，接种疫苗时接种者应躺着或坐着，接种后观察15min才能离开。鉴于晕厥是迄今为止发现的唯一1个安全风险信号(即不良事件的数量超过预期值)，美国FDA修订了四价HPV疫苗的接种指南，建议医师做好防止晕厥导致的跌倒和受伤的准备。美国CDC也将此建议纳入HPV疫苗的推荐指南。

三、HPV疫苗接种后的新发慢性疾病

HPV疫苗获批前的临床试验表明，严重不良事件和新发慢性疾病的发生率在HPV疫苗组和安慰剂对照组之间没有显著差异。HPV疫苗上市后，陆续收到一些接种后新发慢性疾病的不良事件报告，其中包括自身免疫性疾病。一方面，WHO称以人群安全监测数据为基础的高质量研究并没有发现证据表明接种HPV疫苗与这些新发的慢性疾病有关。而另一方面，VAERS在2006-2014年收到6~39岁女性接种任一疫苗后发生不良事件共计48852例，严重免疫不良事件(包括胃肠炎、类风湿性关节炎、血小板减少症、系统性红斑狼疮、血管炎、脱发、中枢神经系统脱髓鞘疾病、卵巢损伤和肠易激综合征)的发生率，四价HPV疫苗接种者明显高于其他疫苗接种者。因此，需要更多的研究来揭示HPV疫苗与新发慢性疾病(包括自身免疫性疾病等)的关系。以下是目前最受公众关注的HPV疫苗接种后的5种新发慢性疾病。

1. 慢性区域疼痛综合征：慢性区域疼痛综合征(chronic regional pain syndrome，CRPS)罕见，表现为肢体受伤后，上下肢、手足出现持续性疼痛,常伴有受累部位的肿胀、皮肤色素减退和运动功能受损。2013年，日本报道了40例青少年女性接种二价HPV疫苗后出现了周围交感神经功能紊乱，其中18例符合CRPS的诊断，导致日本政府暂停对HPV疫苗接种的推荐，并持续至今。

Huygen等收集了17例二价HPV疫苗接种后发生CRPS的病例，其中10例来自日本(发生率为0.14/10万剂)、7例来自英国(发生率为0.08/10万剂)，采用已经公布的背景发生率进行观察和预期的对此分析，对安全性监测情况和文献进行系统性回顾，数据定量分析没有发现CRPS与二价HPV疫苗接种之间存在联系，CRPS的实际发生率显著低于预期值。除了HPV疫苗外，其他疫苗接种后也有CRPS的报道，推测可能是注射操作的微小创伤所致。2006年6月--2015年8月，美国接种HPV疫苗8000多万剂，VAERS收到22例出现CRPS的报告，其中四价疫苗21例、二价疫苗1例。2014年12月1日一2017年12月31日，VAERS仅收到1例九价疫苗接种后出现CRPS的报告，而且由于信息不完整，该例诊断不明确，只是疑诊CRPS。因此，无论HPV疫苗接种与CRPS之间是否存在因果关系，目前的数据都表明该不良事件的发生率极低。2015年11月，欧洲药品委员会(Europen Medicines Agency ,EMA)对年轻女性接种HPV疫苗后发生CRPS的情况进行了详细的回顾，没有证据表明HPV疫苗接种与CRPS之间存在因果关系。

2. 格林-巴利综合征：格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)是1种罕见的神经脱髓鞘疾病，患者的免疫系统破坏了自身的神经细胞，导致肌力减弱甚至瘫痪，多数患者可痊愈，但有部分患者神经系统长时间受损。2006年8月一2015年12月，美国9~26岁的男性和女性共接种了2773185剂四价HPV疫苗，VSD仅收到1例男性接种后出现GBS的报告。2014年12月1日一2017年12月31日，美国共接种2900万剂九价HPV疫苗，VAERS收到4例GBS的报告，VSD未收到相关报告。对二价HPV疫苗上市后4年的安全监测数据进行系统性回顾，没有发现疫苗接种与免疫相关疾病有必然联系，GBS的发生率在人群的预期范围内。英国的研究也表明，12-18岁女性接种HPV疫苗并不增加GBS的风险。由此可见，HPV疫苗接种后发生GBS的风险极低。

3. 体位性心动过速综合征：体位性心动过速综合征(postural orthostatic tachyeardia syndrome,POTS)是指体位在转为直立时，心率迅速加快，常伴有头晕或晕厥，病因不明。各国监测机构都收到过HPV疫苗接种后出现POTS的报告,但不能从单个病例报告或是小宗的缺乏对比的病例研究推导出两者之间存在因果关系。2006年6月-2015年8月，美国接种了8000多万剂HPV疫苗，VAERS收到29例出现POTS的报告，对不良事件进行回顾性分析，没有发现异常或意外的情况，不构成安全问题。2014年12月1日--2017年12月31日，美国接种了2900万剂九价HPV疫苗，VAERS收到17例出现POTS的报告，其中只有6例全部或部分符合POTS的诊断。2015年11月，EMA对年轻女性接种HPV疫苗后发生POTS的情况进行了详细的回顾性分析，并没有证据表明疫苗接种与POTS之间存在因果关系。

4.肌痛性脑脊髓炎-慢性疲劳综合征：肌痛性脑脊髓炎(myalgic encephalomyelitis, ME)-慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是1种复杂的致残性疾病，患者疲劳感严重，休息后无明显改善。2006年6月--2015年8月，美国接种了8000多万剂四价HPV疫苗，VAERS收到20例出现ME-CFS的报告。CDC对不良事件进行回顾性分析，没有发现异常或意外的情况。挪威公共卫生研究所2017年发布的的报告指出，2009-2014 年通过挪威国家免疫计划接种HPV疫苗的女性罹患ME-CFS的风险并未增加。

5.卵巢早衰：HPV疫苗获批前的临床试验表明，HPV疫苗组和安慰剂对照组女性的闭经情况无显著差异，也无出现卵巢早衰(prematureovarian insuficieney,POI)的报道。从HPV疫苗获批到2017年12月31日，VAERS共收到3例接种九价HPV疫苗后出现POI的报告，皆为不实数据。从获批到2017年12月31日，VAERS共收到17例接种四价HPV疫苗后出现POI的报告，15份为不实数据，2份确诊为POI，但回顾性分析后发现疫苗导致POI的证据很不确切。有报道推测，可能是HPV疫苗的免疫源性物质、含铝佐剂导致的毒性作用或是诱导的免疫反应破坏了卵巢从而导致POI，但具体机制不明。病例报告也不能推导HPV疫苗与POI之间存在因果关系，但应引起关注，有助于未来类似情况的识别和处理。

四、HPV疫苗的严重不良事件

HPV疫苗获批前的临床试验中，四价和二价疫苗未发现严重不良事件，九价疫苗的发生率低于0.1%。截止2017年12月，VAERS收到的不良事件报告中，四价、二价和九价HPV疫苗的严重不良事件的发生率分别为3.2/10万剂、1.4/10万剂和0.7/10万剂。

2014年12月1日-2017年12月31日，美国接种了2900万剂九价HPV疫苗，VAERS收到7例死亡报告，其中2例确认死亡，其余皆为不实数据。2006年6月--2015年8月，美国接种了8000万剂HPV疫苗，VAERS收到四价疫苗接种后死亡的报告117例，其中51例确认死亡。CDC对每个死亡病例进行了仔细调查，没有证据表明接种HPV疫苗与死亡之间存在因果关系。美国VSD开展了1项研究，评估所有疫苗接种后30d内的死亡情况，发现76例在疫苗接种后30d内死亡，其中四价HPV疫苗接种后死亡13例，包括9例死于意外事故、他杀或自杀等外部原因，另4例中2例与疫苗无关、2例没有足够的证据来证实或除外因疫苗导致的死亡。将疫苗接种后的死亡率与美国全国范围内所有原因导致的死亡率进行比较，结果发现，疫苗接种后的30d内死亡风险没有增加；临床检查也没有发现疫苗接种与死亡之间存在因果关系。

五、HPV疫苗与妊娠

因为缺乏高质量的对照研究，HPV疫苗没有被批准推荐给孕妇接种。然而，确实有一些孕妇因为不知道自己已经妊娠而接种了HPV疫苗。随访这些孕妇接种HPV疫苗后的妊娠结局，发现自然流产、死产、出生缺陷、小于胎龄儿、低出生体重儿、早产等不良妊娠结局的风险与未接种HPV疫苗的孕妇相比无显著差异。因此，即使接种了HPV疫苗后才得知妊娠的女性，也无需恐慌。

六、小结

全球疫苗安全咨询委员会(Global Advisory Comnittee on Vaccine Safety ,GACVS)是1个独立的临床和科学专业咨询机构，为WHO提供关于疫苗安全问题的科学严谨的建议，覆盖包括HPV疫苗在内的多个疫苗领域。GACVS先后在2007、2008、2009 、2013、2014和2015年对HPV疫苗的安全性进行审核、评估。之后，对来自美国、澳大利亚、日本等国家和疫苗制造商提供的安全监测数据进行了系统性回顾分析，并于2017年最新发布的文件中再次确认了3种HPV疫苗的安全性。同时指出，如果仅凭不可靠的证据就作出停止推荐使用HPV疫苗的决策会严重损害公众的健康。

综上所述，目前接种HPV疫苗是安全的，轻微的副反应可能无法避免，但都是自限性的。新发慢性疾病的发生率极低，尚无证据表明与HPV疫苗有明确关联，但应引起重视,需继续监测、进一步研究。HPV疫苗的安全监测非常重要，收到不良事件报告后要仔细审核、甄别，确认是否存在异常或意外情况；对监测数据要深入分析，鉴别疫苗接种与不良事件之间是否存在因果关系。这样才能更好地识别和处理同类和新发的不良事件，最大程度地保障接种者的安全。

文章摘自陈飞、吕嬿等.重视和正确认识HPV疫苗的安全性.中国妇产科杂志,2019年4月第54卷第4期.