癌症靶向藥物正在針對一些最致命的基因突變

在許多癌症中突變的KRAS蛋白被認為是「不可治療的」。現在，科學家們希望通過一批針對它的新化合物來挽救生命。

科學家們一直在努力設計與KRAS蛋白相對光滑的表面相互作用的藥物

Conneran是北卡羅來納州夏洛特市的三個孩子的母親，前公司會計師，於2017年被診斷出患有肺癌時，她尋求經歷同樣事情的人的支持。

她沮喪地發現，在她的癌症中沒有這樣的基因，在一種叫做KRAS的基因中，這種基因在所有腫瘤中大約四分之一中發生了突變。

去年，美國食品和藥物管理局批准了第一種KRAS靶向癌症療法 - 索托拉西布（Lumakras），由加利福尼亞州千橡市的生物技術公司Amgen製造。

「這是藥物的希望，」Conneran說，她從製藥業獲得了資金來支持她的團隊。「因此，我們今天有病人還活着。第二種KRAS靶向藥物預計將於今年獲得批准。

儘管索托拉西布的批準是一個里程碑，但該藥物僅針對KRAS蛋白中的一種特定突變，其作用是短暫的：大多數最初反應的人在幾個月後複發。

9月12日，Amgen宣布，索托拉西布的最新試驗發現，它延長了無進展生存期，一種衡量癌症沒有惡化的時間的指標，僅比標準化療長約一個月。

只有28%接受索托拉西布治療的參與者對此有反應。這大約是對標準化療有反應的人數的兩倍，但這表明大多數患有KRAS陽性肺癌的人不會得到新葯的幫助。

即便如此，KRAS研究的步伐和對KRAS靶向藥物的追求從未如此充滿活力，北卡羅來納大學教堂山分校的癌症生物學家Channing Der說。

現在學術界和工業界的研究人員正在開發改進其方法的方法，有可能對「不可治療」的KRAS進行藥物治療。

致命突變

KRAS蛋白位於關鍵細胞信號通路的核心位置。它在控制細胞增殖，細胞死亡以及介於兩者之間的許多事情中起作用。KRAS蛋白在兩種構象之間循環，當它與信號分子GTP結合時，從「關閉」狀態切換到「打開」狀態。

與癌症相關的突變使蛋白質更有可能在其「打開」狀態下徘徊，並且幾乎可以在所有類型的腫瘤中找到。這種突變在一些最致命的癌症中特別普遍：例如，超過80%的胰腺癌攜帶KRAS突變，大約30%的肺腺癌和結直腸腫瘤也是如此。

索托羅西布和一種尚未批准的藥物adagrasib（由加利福尼亞州聖地亞哥的Mirarti Therapeutics製造）都通過附着在含有稱為G12C的突變的KRAS蛋白上來靶向腫瘤。

該變體用半胱氨酸（C）取代了KRAS中的第十二個氨基酸，通常是甘氨酸（G）。它是在肺腫瘤中發現的最常見的KRAS突變體，但總體上不是最常見的KRAS突變體：大多數KRAS突變體癌症，包括Conneran的癌症，在同一位置有不同的突變，稱為G12D。

這意味着大多數患有KRAS突變性癌症的人仍然沒有針對其突變的治療。Conneran感受到了支持小組成員的挫敗感。「這是最常見的問題，」她說。「'為什麼G12C藥物對我不起作用？我只差一個字母。

另一個問題是藥物的不完整，短暫的反應。

到目前為止，臨床試驗已經在晚期KRAS驅動的癌症患者中進行，這些癌症對其他療法沒有反應。

在這些參與者中，索托拉西布治療可阻止腫瘤生長超過六個月1.不到三分之一的G12C肺癌患者和不到十分之一的G12C結直腸癌患者對索托拉西布治療有反應。

治療後，許多腫瘤對藥物產生耐藥性。「因為抑制KRAS非常困難，我們的熱情實際上與數據本身不成比例，」俄亥俄州克利夫蘭診所的腫瘤學家Alex Adjei說。

進一步的研究

，加州大學舊金山分校的化學生物學家Kevan Shokat說：「儘管如此，在G12C藥物方面的初步成功為該領域注入了活力。靶向G12C的決定對索托拉西布的成功至關重要。」他的實驗室在2013年為索托拉西布奠定了基礎。

Shokat還共同創立了革命藥物公司，這是一家位於加利福尼亞州紅木城的公司，該公司正在開發抑制KRAS的療法。半胱氨酸比許多氨基酸更具化學反應性，因此更容易設計出與其結合的藥物。

KRAS突變使小鼠胰腺中的正常細胞（綠色）癌前病變（紅色）

癌症生物學家Frank McCormick說：「隨着分子能夠適應蛋白質3D結構中的微小口袋來結合半胱氨酸，研究人員有一個起點來設計可以結合其他氨基酸的藥物。」他也在加州大學舊金山分校，也是帕洛阿爾托的Bridge Bio的聯合創始人。

加利福尼亞州，也在開發KRAS抑製劑。科學家們還在尋找可以在蛋白質的開啟和關閉狀態之間循環時與不同形式的蛋白質結合的分子。索托拉西布專門與關閉形式結合，這可能會限制其有效性。

「KRAS G12C的故事告訴我們，如果你有一個非凡的化學家，你可能會給其他不治之葯，」康涅狄格州紐黑文耶魯大學醫學院的腫瘤學家Patricia LoRusso說。「然而，僅僅給它下藥是不夠的，你必須把它向前推進一步。」

2021年，米拉蒂的研究人員報告說，一種名為MRTX1133的化合物與G12D結合，但分子的化學性質使其難以作為藥物給葯。

該公司已經重新配製了該化合物，並計劃啟動臨床試驗。即使這些都不成功，原始分子也一直是研究人員探索抑制突變體方法的關鍵工具。這是該領域的又一次重大飛躍。

索托拉西布對突變KRAS的選擇性可能是一個安全優勢：因為KRAS參與了許多關鍵的細胞途徑，許多研究人員擔心抑制正常KRAS的藥物會有毒。但是，儘管存在這些潛在的擔憂，一些研究人員正在探索關閉所有KRAS蛋白的藥物，突變型和野生型。

小鼠中未發表的數據表明，這樣做可能是安全的 。細胞可以招募稱為NRAS和HRAS的相關蛋白質來填充阻斷的KRAS蛋白的某些功能。

NRAS和HRAS可能有助於KRAS突變腫瘤規避索托拉西布等藥物的作用，導致一些研究人員探索阻斷所有三種蛋白質的「泛RAS抑製劑」。

關於這些是否安全存在爭議，紐約市紐約大學朗格尼健康中心的肺癌專家Kook-Kin Wong說。「每個人都非常期待會發生什麼，只是我們不知道會是什麼。」

與此同時，通過將G12C抑製劑與其他抗癌藥物結合來使G12C抑製劑更有效的努力正在進行中，但結果好壞參半。

研究人員對索托拉西比和釋放免疫系統對抗腫瘤的藥物的組合特別樂觀，稱為檢查點抑製劑。臨床前數據5在小鼠中表明兩者將是一個強大的組合，但Amgen在八月份宣布，其早期研究顯示，其在人類中的肝毒性率很高。

這種組合可能因索托拉西布本身的化學性質而變得複雜。研究人員經常減少聯合藥物的劑量，以盡量減少同時接觸兩種藥物的毒性，但索托拉西布的毒性不會隨其劑量線性下降。LoRusso說，「在一半的劑量下，你可能無法規避你用更高劑量看到的許多毒性。」

Mirati表示，其G12C抑製劑阿達格拉西布在與免疫治療藥物結合使用時不會引起嚴重的副作用，研究人員急切地等待這些結果的發表，McCormick說。「小鼠的臨床前數據令人震驚，」他說。

外來片段

Shokat和他的合作者正在尋找其他方法來利用KRAS蛋白和類似於索托拉西布的抑製劑化合物之間形成的共價鍵來使免疫系統參與KRAS驅動的癌症。

這種複合物可以被細胞分解並呈現給細胞表面的免疫系統。Shokat的團隊最近測試了一種識別這種外來片段的工程抗體，發現它觸發免疫細胞殺死培養物中的G12C癌細胞 ，包括僅用抑製劑治療的細胞。

其他研究旨在通過預防或減緩耐藥性的出現來擴展索托拉西布和其他KRAS藥物的有效性。但是，儘管KRAS進行了數十年的研究，但這些抗性機制現在才成為焦點，休斯頓德克薩斯大學MD安德森癌症中心的癌症生物學家Wanton Yao說。

大部分研究都是基於模型，例如小鼠，其中KRAS的基因已被刪除（或「消融」）。「我們不確定對KRAS抑製劑的反應是否與遺傳消融相似或不同，」她說。「我們需要儘快了解抗藥機制。

一些臨床試驗正在將KRAS抑製劑與阻斷蛋白質控制的信號通路其他成分的療法相結合。這種方法已經成功地治療了其他一些癌症，例如具有BRAF蛋白突變的結腸腫瘤。

但KRAS驅動的癌症可能特別令人生畏，Der說：對KRAS抑製劑的耐藥性似乎異常複雜，有些人在一個腫瘤中具有多種耐葯途徑。「我們現在對抵抗機制有了一瞥，」他說，「我認為這有點令人震驚。

Der說，幾項聯合試驗正在進行中，現在預測哪種試驗會成功還為時過早。他說，索托拉西與抑制另一種稱為EGFR的蛋白質的藥物的組合可能會提高KRAS靶向藥物在結腸癌中的療效。

但是，來自另一種組合的早期，未發表的臨床數據 - 索托拉西與一種阻斷一種名為SHP2的蛋白質的藥物 - 未能達到預期。「現在還為時尚早，」Der說。

儘管所有這些都表明研究人員還有很長的路要走，但這並不能削弱最終為無法治療的KRAS下藥的成就。然而，一個令人擔憂的問題是，對這一具有里程碑意義的科學成就的熱情將被KRAS驅動的癌症患者誤解。「這是一個很好的平衡，我們想給人希望並表明他們正在取得進展，但與此同時，我們不希望這聽起來像我們已經治癒了KRAS突變體癌症。

就Conneran而言，她深諳癌症的複雜性。儘管沒有科學背景，但她現在對KRAS突變和潛在的聯合療法感到不安，停下來承認數據中的警告和漏洞。「這很複雜，」她說。「但是，你知道嗎？希望也是如此。