編者按：
針對慢性肝病的肝纖維化進展，雖然臨床前研究已經非常深入，但尚未有經過臨床試驗驗證而進入臨床治療的有效新方案。復方鱉甲軟肝片（RGP）在中國已被批准為抗肝纖維化中藥，用於慢性肝病患者，在我國已有二十餘年的臨床經驗，惠及千萬慢性肝病患者。該藥物被連續納入國家 「十二五」和「十三五」艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項。在2020年「十二五」重大專項獲得突破性進展，其阻斷、逆轉肝纖維化或肝硬化作用獲得了高級別循證醫學證據支持，被國際學者認可，為全球慢性肝病患者帶來巨大的希望，助力中醫藥走向世界。
本文將重點介紹國家「十二五」艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項支持的中醫藥辨證論治阻斷、逆轉乙型肝炎相關肝纖維化的臨床療效評價研究[1]，並邀請研究PI、中國人民解放軍總醫院肝病醫學部主任楊永平教授點評研究亮點和臨床科研意義，中醫專家、湖南中醫藥大學第一附屬醫院感染病科主任孫克偉教授分享中醫抗肝纖維化機制和對中醫藥發展的思考，以及西醫專家、首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心主任賈繼東教授點評研究設計亮點，以及中醫藥在慢性肝病上的地位變化、中西醫結合的發展前景。
2020年發表在The Journal of Infectious Diseases（IF 5.022）
研究簡介
復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床療效評價研究
長期使用核苷（酸）類似物（NAs）可以逆轉慢性乙型肝炎（CHB）的肝纖維化，但其對肝纖維化逆轉的作用仍然有限。復方鱉甲軟肝片（RGP）在中國已被批准為抗肝纖維化中藥，用於慢性肝病患者。
由國家「十二五」艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項支持、解放軍總醫院肝病醫學部楊永平教授牽頭完成的這項多中心、隨機對照試驗對RGP聯合 NAs治療的CHB患者的肝纖維化逆轉作用進行評估，並取得重要進展，證實了復方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉肝纖維化和肝硬化的有效性，其結果發表在美國傳染病學會（IDSA）官方期刊The Journal of Infectious Diseases上。
研究者將經組織學證實為晚期肝纖維化或肝硬化的CHB患者隨機分配接受恩替卡韋（ETV）（0.5mg，每日一次）+ RGP（2g，每日三次）或安慰劑72周，兩組意向治療人群均為500名。肝纖維化逆轉定義為Ishak肝纖維化分期（IFS）降低≥1分。
圖1.RGP阻斷、逆轉乙型肝炎相關肝纖維化臨床療效評價研究路線圖
在對705例患者的PP分析中，RGP+ETV組72周治療後的肝纖維化逆轉率顯著高於對照組（59%），在對388例肝硬化患者的PP分析中，RGP+ETV組肝硬化逆轉率高達53.9%
圖2.RGP聯合ETV治療慢乙肝72周肝纖維化逆轉結果PP分析
因此得出結論：對於晚期肝纖維化或肝硬化CHB患者，在現有標準治療NAs基礎上增加復方鱉甲軟肝片治療可以提高肝纖維化/肝硬化逆轉率。
研究PI點評
楊永平教授
中國人民解放軍總醫院肝病醫學部主任
為何要再次開展大規模研究？
我國中醫中藥是在全球眾多醫療體系中能夠與現代醫學比肩的醫療體系。為何對上市多年的中醫中藥復方鱉甲軟肝片再次進行大規模的科學研究呢？主要出於兩方面的考慮。
第一，希望解決阻礙中醫中藥發展的問題
中醫中藥是國之瑰寶，經過長期的努力，目前國際社會對其已有較高認知，但是仍存在一些嚴重阻礙中醫中藥走出國門的問題，例如，目前獲得國際認同的臨床證據較少，尤其在最為重要的臨床療效和安全性上，國際一直有質疑，而中藥對於「為什麼有效」的回答不夠。復方鱉甲軟肝片是首個獲得國家上市批准的抗肝纖維化中藥，在20多年的臨床應用中，使千萬患者受益。但受限於當時臨床驗證的局限性、對肝纖維化認知的不全面性，其國際認可度尚待提高。
第二，希望藉助中醫中藥破解西醫藥臨床困境
隨着時間的推移，慢乙肝治療發生了巨大變化，如何能夠讓患者最大獲益是當前的一大科學命題。NAs抗病毒治療成為慢乙肝的首選，可長期抑制病毒，但其逆轉肝纖維化或肝硬化的作用有限，中醫中藥在阻斷、逆轉肝纖維化上的整體優勢能否在其中發揮作用備受關注。
因此，在國家專項支持下，按照國際認同的阻斷逆轉肝纖維化的臨床試驗標準，採取最高級別的雙盲隨機多中心對照臨床研究，再次對其進行科學評價。從「十二五」到「十三五」，充分體現了集中力量辦大事的國家制度優勢，利用現代醫學的有力武器自信地評價中醫中藥阻斷和逆轉肝纖維化的有效性和安全性。
相比國內既往同類研究，有哪些研究亮點？
亮點1，研究設計上採取國際公認的阻斷逆轉肝纖維化試驗標準，即單一病因必須涵蓋肝纖維化不同階段，包括顯著肝纖維化、晚期肝纖維化和肝硬化，尤其強調肝硬化患者不少於30%，而這項研究中的肝硬化佔比達到52.6%。
亮點2，評價更具科學性。採用國際認同的「金標準」評價肝纖維化程度，前後兩次肝組織活檢。1000例入組患者均有肝穿結果，雙盲治療72周後有705例接受二次肝穿來評估療效。此外，引進國際新理念，除評價肝纖維化逆轉外，還評價肝硬化逆轉所佔比例。這項研究中的肝硬化發生逆轉率達到了54%，明顯高於ETV單葯治療組。
亮點3，是循證醫學與中醫學結合的經典研究案例。將循證醫學與中醫學特點有機相結合、付諸臨床實踐，並且拿出最高級別循證證據證實中藥復方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉肝纖維化的臨床療效，其結果更易被國際所認同和接受。
亮點4，是首個在國際主流專業雜誌上以最高循證醫學證據發表中藥逆轉肝纖維化的臨床研究，這是一個大的突破。關於每味中藥的產地、製作方法、重金屬和有機農藥殘留情況的詳細描述為研究最終被國際期刊接受和發表提供了很大幫助。
研究有哪些重要發現？
第一，證實了中醫中藥復方鱉甲軟肝片阻斷逆轉肝纖維化的有效性和安全性，而且這種安全性被接受，在目前國際各大指南推薦的標準抗病毒治療基礎上增加復方鱉甲軟肝片，未增加不良事件（AE）發生率，也未出現新AE。
第二，證實了中藥複發鱉甲軟肝片的協同逆轉肝纖維化作用。在抗病毒藥可及的情況下，藉助中藥的阻斷和逆轉肝纖維化的整體優勢和協同逆轉肝纖維化的優勢，使更多患者獲益。
第三，體現了中醫中藥「異病同治，同病異治」的理念。
對於臨床和科研的重要意義？
從臨床實踐看，該項研究給出一個重要啟示，即在NAs治療已達到天花板的今天，臨床上推廣和廣泛利用經科學、循證醫學研究證明有效的中藥，能夠突破西醫臨床治療困境。
對於科研的啟示，需要回答中藥為何有效，如此才能使我國中成藥變得更有生機，更被世人所接受。這項經典的「十二五」案例可為未來研究所借鑒。我們應該不斷總結，避免高投入低發表、不被國際接受的現象。
此外，做好頂層設計對於科學研究非常重要。在世界認同的標準上，以寬視野和高格局進行，這非常關鍵。嚴謹地記錄每天做的事情，進行科學精細的分析，然後讓數據形成規律，改變我們的臨床實踐，提高臨床治療的有效性。
從前我們沒有科研經費，而現在有了科研經費，怎樣用好科研經費，怎樣做好臨床科學研究，是我們現階段要認真回答和做好的事情。中醫中藥並非沒有科學，但需要我們藉助現代醫學的手段，去發掘、認知和理解，如此方知中醫中藥的偉大。
從「十二五」完成雙盲72周治療後，進入到「十三五」開放臨床觀察。「十三五」重點關注復方鱉甲軟肝片聯合ETV能否降低HBV相關肝癌，能否降低失代償期肝硬化的發生率。後核苷類時代，阻斷逆轉肝纖維化、降低肝硬化、降低HBV相關肝癌，將是復方中藥聯合抗病毒藥的未來之路。在當前慢乙肝提倡聯合和綜合治療的新策略中，我國已被證明有效的中藥能夠發揮不可或缺的作用。
中醫專家點評
孫克偉教授
湖南中醫藥大學第一附屬醫院感染病科主任
中醫藥在抗肝纖維化中的治療原則和治療機制？
目前大家的觀念都在逐步趨同，對慢性乙型肝炎，尤其是並發有較重肝纖維化的情況下，確實有必要抗肝纖維化治療。中藥抗肝纖維化有近40年歷史，起源於上世紀八十年代我國肝病專家發現一批中藥復方具有逆轉肝纖維化作用, 這一開拓性觀念推翻了肝硬化不能逆轉的觀點，此後出現的包括復方鱉甲軟肝片在內的中藥研究逐步增多，且取得較大進展。
抗肝纖維化中藥治療原則遵循以復方為主，針對4～5個證型進行治療。由於肝纖維化主要中醫病機是瘀血阻絡，所以現有中成藥方劑均以活血化瘀作為基本治療，貫穿整個抗肝纖維化治療過程。中醫治療的機制與西醫有所不同，根據個體差異，進行辨證論治，例如疏肝、健脾、補腎等，是一個多環節、多層次和多靶點的綜合治療。
從目前看，中藥抗肝纖維化治療可以針對肝纖維化的整個環節。一方面，主要針對肝纖維的生成和降解有作用；另一方面，通過其他方式促進肝纖維化改善，例如調節腸道微生態、抗炎和抑制肝星狀細胞等，這些方法涉及治療的各個環節，針對這類治療的中醫藥研究與西藥在進行抗肝纖維化新葯研究方面具有一致性。
研究結果對於臨床治療的指導意義？哪些中醫症型患者更具優勢？
這項研究是近幾十年中的中醫藥研究的典範，具有重要意義。對於提高中醫藥的臨床研究水平非常有意義，不僅會增加中醫藥的國際影響力，而且對國內中醫藥發展有很好的促進作用。
其結果令人欣慰，復方鱉甲軟肝片加上ETV，肝纖維化的逆轉作用明顯高於單純ETV抗病毒的作用，逆轉率可以提高至少10%，而且可以減少肝硬化或肝纖維化的終點事件發生。
該研究給我們的最大提示是：慢性肝病，尤其是乙型肝炎相關肝纖維化和肝硬化，為提高療效，在抗病毒的同時可以加用復方鱉甲軟肝片進行治療。這項研究為臨床應用復方鱉甲軟肝片提供了比較高的循證醫學證據，如此也使大家對該葯有了更好的認識。
從復方鱉甲軟肝片配方看，以鱉甲、莪術等活血化瘀為主，加以補氣的藥物，比較適用於淤血和脾虛患者。基於中醫中藥理論，對於有脾虛瘀血或者肝鬱血瘀患者，臨床表現可能有精神食慾不佳，肚子脹，大便溏稀，舌診發現舌下脈絡迂曲明顯，需要對症治療。
給中醫藥臨床研究帶來了哪些啟示？
我一直在做中醫藥研究，過程中有很多困惑。這項研究是一個多中心大樣本的RCT研究，設計比較嚴謹，評價標準是肝活檢，有70.5%的患者完成了前後兩次的肝活檢，這個數據在國內外都是比較大的隊列。同時，病理診斷採用中心實驗室，而且由多個專家盲法閱片，降低了系統誤差，符合國際新葯研究通行原則，如此獲得的結果有科學性和可靠性保證。
所以，我覺得我們中醫藥之後的研究，都應該參照這個模式來進行。此外，得出的復方鱉甲軟肝片顯著療效使我們增加了對中藥療效的信心，楊教授這項研究結果是很振奮的。同時也驗證了中醫藥是一個偉大的寶庫，應該加以挖掘和提高。青蒿素和三氧化二砷也是來自對中藥的挖掘，增加了我們對中醫藥療效的期待。
對中醫藥未來發展的思考
第一點，中醫藥應該以此為契機，開展系統的研究。不同於西藥有一套比較成熟的科學規範，中醫藥的高級別證據研究剛剛起步，需要建立一個系統研究。與西藥為固定比例化學成分不同，中醫製劑療效受原藥材質量、有效成分的提取方式等多種因素影響。很多中藥材做臨床研究時效果比較好，但上市以後，因為藥材質量、製劑工藝等的控制不佳，而影響療效，這個是一個關鍵的問題。
在臨床應用中我們已經體會到復方鱉甲軟肝片的療效（不僅在研究方面），而且很穩定（20多年），以復方鱉甲軟肝片為例，我們是不是可以通過加強臨床前的相關研究，例如提取復方鱉甲軟肝片每一味葯的有效成分，然後將不同的有效成分進行組合，進行這種組分中藥的研究和開發，可能會顯著提高中藥製劑的臨床前研究水平。
第二點，我們中醫要加強臨床研究的意識和能力。要有科研的素質，將就診的每一位患者視作觀察對象，運用新研究方法，例如落實真實世界研究，如此可使我們對整個中藥，包括中成藥的療效特點，會有更多了解，此後可能會帶來更大的收穫。
這也提示，我們中國的醫生並非臨床病例不多，而是臨床研究的能力相對不足。所以楊教授這項（關於復方鱉甲軟肝片的）研究對我們加強臨床研究意識、提高臨床研究能力，以及加強數據挖掘能力，甚至對我們中醫學發展，都有好處。這也是我經常強調和思考的問題。
西醫專家點評
賈繼東教授
首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心主任
如何看中藥在慢性肝病抗肝纖維化治療中的作用？
肝纖維化是各種慢性肝病導致肝硬化的必由之路，因此去除基礎病因是最重要、最有效的治療。許多研究證實，清除HCV或有效抑制HBV、戒酒、降低體重、免疫抑制治療等，可以有效逆轉慢性丙肝或慢性乙肝、酒精性、代謝相關性脂肪性肝病及自身免疫性肝炎所導致的肝纖維化甚至早期肝硬化。然而，在少部分患者，儘管進行有效的病因治療，例如慢性乙肝患者長期強效低耐葯核苷（酸）類似物，肝纖維化仍有可能繼續進展。其原因比較複雜，可能與病因並未真正去除或有效控制有關（如HBV低病毒血症），也可能與患者因素有關（如飲酒、肥胖或糖尿病）。
目前國際上尚無經過嚴格臨床試驗驗證而被藥品監管部門正式批准上市的藥物。我國老一輩中西醫結合學者在肝纖維化的治療方面有較為深厚的研究基礎。山西、北京及上海等地的學者們，通過大量動物試驗發現，一些中藥方劑、藥物有效部位甚至化學單體有抗肝纖維化作用，並在細胞和分子水平初步闡明了其多靶點、多環節作用模式；臨床研究也初步顯示了這些抗肝纖維化中藥的臨床療效。但受制於肝纖維化療效臨床研究的複雜性及當時的臨床研究規範性，有關抗纖維化中藥的臨床療效研究很少發表在國際主流專業雜誌上。
近年來，針對慢性乙型肝炎的病因治療不斷進步，肝纖維化和早期肝硬化可能逆轉的觀點得到了越來越多學者的接受和認可。為提高肝纖維化的逆轉率，我國學者積極嘗試採用規範的臨床研究方法，探索抗病毒藥物聯合抗纖維化中藥的療效，其結果也越來越多地被國際主流專業刊物所接受和發表。
如何看這項研究的臨床意義？
慢乙肝的治療目標是最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎症壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他併發症的發生，改善患者生命質量，延長其生存時間。
現有抗病毒藥物可有效抑制HBV複製，從而減輕嚴重壞死和肝纖維化。但在部分患者並不能完全阻止肝纖維化和肝硬化發生。我國學者的研究成果顯示，在有效抑制病毒的同時聯合抗肝纖維化中藥復方，可獲得更好的抗肝纖維化效果，值得肝病醫生在臨床實踐中根據有關指南和患者的具體情況合理應用。
參考文獻：
[1] Rong G, Chen Y, Yu Z, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients with Chronic Hepatitis B Treated with Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial. J Infect Dis. 2020 May 21;jiaa266.
