Cell | 腸道微生物如何影響肺部健康？「腸-肺軸」的免疫調控奧秘

2024年12月27日00:03:16 科學 1093

引言

腸道不僅是消化和吸收的主要場所，更是一個龐大的微生物生態系統，這些微生物不僅影響着腸道本身的健康，還通過複雜的「腸-器官軸」（Gut-Organ Axis）調控着遠距離器官的功能。近年來，越來越多的研究顯示，腸道微生物群與免疫系統之間存在着深刻的聯繫，這種聯繫不僅局限於腸道，還可以延伸至肺部等重要器官。然而，人們對腸道微生物如何具體影響遠距離免疫調控的理解仍不夠深入，尤其是與呼吸道疾病相關的機制研究更是處於起步階段。

12月19日 Cell 的研究報道「A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity」，聚焦於一種鮮為人知但意義重大的腸道共生原生動物Tritrichomonas musculis (T.mu)，它通過激活腸道免疫細胞，顯著影響了肺部的免疫環境。研究團隊發現，T.mu 的存在不僅加劇了哮喘這樣的過敏性疾病，還對結核分枝桿菌感染的免疫防禦起到保護作用。研究揭示了一個全新的「腸-肺軸」免疫調控機制，其中 T.mu 通過促進 II 型先天淋巴細胞（ILC2）的跨器官遷移，驅動肺部嗜酸性粒細胞的積累，並通過 T 細胞和 B 細胞的協同作用建立了一個複雜的免疫網絡。這一機制不僅加深了我們對腸道微生物如何遠距離調控免疫系統的理解，也為哮喘、結核等疾病的治療提供了新的思路。

這項研究意義重大，它不僅挑戰了傳統對腸道微生物的局部性認知，還提出了共生原生動物對宿主健康可能具有「雙刃劍」效應的概念。通過深入探討這種「腸-肺免疫對話」，我們有望找到更精準的診斷和治療方法。這一發現打開了一個新的科學探索領域的大門，為我們更全面地理解微生物如何塑造人類健康提供了重要線索。

腸道微生物：不為人知的遠距離調控者

在我們人體的微觀世界中，腸道微生物群長期被視為「局域管理者」，主要負責調控消化吸收和局部免疫平衡。然而，越來越多的研究發現，腸道微生物的影響遠不止於此，它們能夠通過複雜的「腸-器官軸」（gut-organ axis）與身體的其他遠處器官展開「對話」，這種神秘的溝通機制正在重新定義微生物群與人體健康的關係。尤其是該研究揭示的「腸-肺軸」（gut-lung axis），為呼吸系統疾病的研究提供了全新的視角。

腸道微生物通過調節代謝產物、免疫細胞遷移以及神經調控信號等方式，影響着包括肺部在內的多個遠距離器官。例如，某些微生物代謝物可以作為化學信使，通過血液或淋巴循環傳遞信號，直接影響肺部免疫微環境。此外，特定的腸道免疫細胞，比如 II 型先天淋巴細胞（ILC2），在腸道受刺激後能夠遷移至肺部，並參與調控氣道的免疫反應。

在該研究中，研究人員首次明確了一種腸道原生動物 Tritrichomonas musculis (T.mu) 如何通過這種腸-肺軸對肺部免疫環境進行「遠程調控」。研究發現，T.mu 的存在激活了腸道內的 ILC2，並通過一種依賴於鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信號通路的機制，促使這些細胞遷移到肺部。在肺部，這些由腸道而來的免疫細胞與 T 細胞、B 細胞形成三方協作網絡，顯著影響了肺部的嗜酸性粒細胞積累。正是這種遠程調控，使得 T.mu 能夠加劇哮喘的過敏性炎症，同時增強對結核分枝桿菌的抵抗力。

Tritrichomonas musculis：隱藏在腸道中的免疫調控大師

在腸道微生物群的龐大「生態系統」中，Tritrichomonas musculis (T.mu) 可能並不為人熟知，但它的存在和作用卻耐人尋味。作為一種腸道共生原生動物，T.mu 與宿主和其他微生物形成了一種微妙的「協作關係」，這種關係不僅維持了宿主的免疫平衡，還為研究人員揭示了許多新的免疫學奧秘。

與許多共生微生物類似，T.mu 在正常情況下對宿主沒有明顯的致病性。研究發現，T.mu 通過與腸道菌群的協作，激活了一系列免疫調控機制。例如，它能夠通過刺激腸道杯狀細胞（tuft cell）釋放白介素-25（IL-25），激活腸道 II 型先天淋巴細胞（iILC2）。這些細胞進一步釋放重要的免疫調節因子，如白介素-5（IL-5）和白介素-13（IL-13），從而增強宿主對寄生蟲和某些細菌的免疫防禦能力。

值得注意的是，T.mu 的作用不僅限於腸道。在某些條件下，它能夠通過複雜的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信號通路，誘導活化的 iILC2 遷移至肺部。這種跨器官的免疫細胞流動，顯著改變了肺部的免疫微環境，使其更容易積累嗜酸性粒細胞（eosinophils）。這不僅加劇了哮喘等過敏性疾病，還在一定程度上增強了宿主抵禦結核分枝桿菌感染的能力。

與細菌不同，T.mu 作為原生動物，其免疫調控作用更為獨特。例如，它通過代謝物琥珀酸（succinate）與腸道菌群合作，共同激活免疫反應。這種協作關係使 T.mu 成為腸道微生態系統中的「關鍵玩家」，其存在對於微生物群的平衡和宿主免疫功能的維持至關重要。

T.mu 的獨特性不僅在於其與宿主和平共處的能力，更在於它能夠調控遠距離器官的免疫反應。這種「幕後主導者」的身份提醒我們，在腸道微生物的世界中，原生動物的作用可能被長期低估。隨着研究人員對 T.mu 及其協作網絡研究的深入，我們或許能夠發現更多關於腸道微生態系統如何塑造人體健康的驚人秘密。

Tritrichomonas musculis 定植誘導全身性嗜酸性粒細胞增多（Credit:Cell）

實驗設計研究人員對C57BL/6小鼠進行了實驗，分為兩組：一組未接受處理，另一組通過口服灌胃給予 2 × 10⁶ 個純化的 T.mu。3周後對小鼠的多種組織進行了免疫學和組織學分析。

嗜酸性粒細胞的分佈變化

(A–C) 流式細胞術分析顯示，與對照組相比，T.mu 定植小鼠的結腸、血液和骨髓（BM）中 CD11b+ SiglecF+ 嗜酸性粒細胞的比例顯著增加，表明全身性的嗜酸性粒細胞增多。

(D) 骨髓中表達 CCR3 和整合素 α4β7 的嗜酸性粒細胞頻率顯著上升，這些受體與嗜酸性粒細胞的黏附和遷移密切相關。

肺部免疫環境的變化

(E) 肺部嗜酸性粒細胞的比例顯著升高，而其他主要免疫細胞種類的頻率無顯著變化。

(F) 定植小鼠的肺部免疫細胞總量分析進一步證實了嗜酸性粒細胞的顯著積累。

肺部相關基因表達

(G) 肺組織中 Il4、Il5 和 Il13 的mRNA表達顯著增加，這些基因與 II 型免疫反應密切相關。

(H) 與此相對，Tslp、Il25 和 Il33 的表達水平無顯著變化，說明嗜酸性粒細胞積累的機制可能主要依賴於 Il5 和 Il13。

肺部組織學變化

(I) 體外培養的肺組織培養液顯示 IL-5 和 IL-13 的濃度顯著升高。

(J) H&E 染色的肺組織切片中可觀察到血管周圍顯著的嗜酸性粒細胞積聚，但未見明顯的炎症、杯狀細胞增生或纖維化。

(K) 病理評分量化分析顯示定植小鼠的肺部病理變化顯著。

(L) 免疫熒光成像顯示肺部血管周圍有大量的嗜酸性粒細胞積累，進一步證實其定植效應。

跨越腸道邊界：II 型先天淋巴細胞的旅程

免疫系統中的 II 型先天淋巴細胞（ILC2）長期以來被認為是「駐地守衛」，其主要任務是在腸道等局部組織中維持免疫平衡。然而，Tritrichomonas musculis (T.mu) 的存在打破了這種傳統認知，它通過一系列精妙的信號通路，驅動 ILC2 跨越腸道邊界，遠征至肺部，從而開啟了免疫調控的新篇章。

研究發現，T.mu 的關鍵作用在於激活腸道內的炎性 ILC2（iILC2）。這種激活依賴於腸道杯狀細胞（tuft cell）釋放的白介素-25（IL-25），IL-25 刺激 iILC2 分泌大量的白介素-5（IL-5）和白介素-13（IL-13），不僅增強了腸道局部的免疫防禦，還促使這些免疫細胞通過淋巴管進入血液循環。在這一過程中，T.mu 藉助鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和其受體 S1PR4 的信號通路，為 iILC2 的遷移提供了「導航系統」。研究數據顯示，T.mu 的存在顯著提高了血液和淋巴液中 S1P 的濃度，而這種信號分子是 iILC2 離開腸道的關鍵。

抵達肺部後，這些來自腸道的 iILC2 不僅保留了其炎性特性，還在肺部免疫網絡中扮演了核心角色。它們通過釋放 IL-5 和 IL-13，顯著增加了肺部嗜酸性粒細胞的數量，這些細胞是哮喘等過敏性疾病的主要參與者。同時，iILC2 還與 T 細胞和 B 細胞形成了一個複雜的免疫協作網絡，共同塑造肺部免疫環境。令人驚訝的是，這種跨器官遷移的免疫調控既可能加重過敏性炎症，又能增強對結核分枝桿菌的抵禦能力。

T.mu 激活和引導 ILC2 的機制展現了腸道微生物對遠距離器官調控的驚人潛力。這種「腸-肺軸」免疫調控方式不僅揭示了腸道微生態的複雜性，也為理解呼吸道疾病的免疫基礎提供了全新視角。

三方協作：免疫網絡如何塑造肺部環境

免疫系統的複雜性在於其精確的細胞協作，而在 T.mu 引導的免疫調控中，肺部免疫環境的塑造則是一個令人驚嘆的三方協作過程。這一過程由 II 型先天淋巴細胞（ILC2）、T 細胞和 B 細胞共同完成，它們通過信號互作，創造了一個有利於嗜酸性粒細胞（eosinophils）積累的獨特環境。

當 T.mu 激活的炎性 ILC2（iILC2）抵達肺部後，它們與局部的 T 細胞和 B 細胞緊密協作，形成了一個免疫調控的「工作組」。研究發現，ILC2 是這一網絡的核心調控者，它們通過表達誘導性 T 細胞共刺激分子（ICOS）和 OX40 配體（OX40L），與 T 細胞和 B 細胞形成直接的物理和功能性聯繫。ICOS 與其配體 ICOSL 的相互作用尤為重要，實驗數據顯示，B 細胞是肺部 ICOSL 的主要來源，佔比高達 90%。這一信號通路的活化直接調節了 ILC2 的存活與功能。

在這個免疫網絡中，ILC2 通過分泌白介素-5（IL-5）和白介素-13（IL-13），驅動嗜酸性粒細胞的募集和擴增。而 T 細胞，特別是 CD4+ T 細胞，通過 OX40-OX40L 信號軸增加 IL-2 的產生，進一步支持了 ILC2 的活性和嗜酸性粒細胞的積累。此外，B 細胞不僅通過提供 ICOSL 支持 ILC2，還可能通過分泌免疫球蛋白參與免疫微環境的調控。

這一三方網絡的協作，不僅導致嗜酸性粒細胞在肺部的積累，還塑造了一個炎性基調，使肺部對外界刺激更加敏感。這種調控網絡在哮喘模型中尤為突出，表現為顯著的嗜酸性炎症加重。然而，這種機制並非單純的「有害效應」。在結核分枝桿菌感染的背景下，嗜酸性粒細胞的積累和去顆粒化過程有效限制了病菌的擴散，展現了這種免疫調控的「雙刃劍」特性。

模式圖（Credit:Cell）

從哮喘到結核：一體兩面的疾病調控

T.mu 作為腸道微生態中的「隱秘調控者」，它對呼吸系統疾病的影響展現出「一體兩面」的特性：一方面，它通過免疫調控網絡加劇了過敏性哮喘的炎症反應；另一方面，它又增強了宿主抵禦結核分枝桿菌（M.tb）感染的能力。這種雙重作用為我們理解免疫系統的複雜性提供了新的視角。

研究表明，在過敏性哮喘的模型中，T.mu 的存在顯著加劇了氣道的炎症反應。實驗中，接受 T.mu 定植的小鼠在接觸塵蟎（HDM）等過敏原後，表現出更嚴重的氣道病理變化，包括肺部嗜酸性粒細胞（eosinophils）數量激增、支氣管周圍的炎症顯著加重，以及血清 IgE 水平的升高。這些變化與 T.mu 引發的腸-肺軸免疫調控密切相關，特別是其對 II 型先天淋巴細胞（ILC2）和嗜酸性粒細胞的調控網絡，使得肺部對外界過敏原更加敏感，進一步加劇了哮喘的病理進程。

然而，同樣的免疫調控機制在結核感染的背景下展現了積極的一面。研究發現，T.mu 引發的嗜酸性粒細胞積累顯著提高了宿主在早期階段對 M.tb 感染的抵禦能力。嗜酸性粒細胞通過去顆粒化釋放抗菌分子，有效限制了 M.tb 的擴散，並降低了感染向脾臟等外周器官傳播的可能性。實驗數據顯示，T.mu 定植的小鼠在 M.tb 感染後肺部嗜酸性粒細胞的數量顯著增加，與此同時，脾臟中的 M.tb 菌落形成單位（CFU）顯著減少。這種保護效應在感染早期尤為明顯。

T.mu 對哮喘和結核的雙重影響展現了其免疫調控功能的複雜性。這種「一體兩面」的特性不僅提醒我們原生動物對宿主健康的深遠影響，也突出了免疫系統調控中的平衡與權衡。

腸道中的微生物，肺部的疾病答案？

哮喘是一種複雜的慢性氣道疾病，其病理機制涉及多種免疫反應和遺傳、環境因素的交互作用。然而，近年來的研究表明，腸道微生物群可能是這一疾病的重要影響因子，甚至能夠為哮喘患者的分類和個性化治療提供關鍵線索。在該研究中，研究人員揭示了腸道微生物通過「腸-肺軸」調控呼吸系統免疫的獨特機制，這一發現為哮喘的精準診斷與治療打開了新的大門。

研究發現，T.mu 通過激活腸道內的免疫細胞（如 II 型先天淋巴細胞 ILC2），驅動其遷移至肺部，並與局部免疫細胞形成複雜的協作網絡。這種免疫網絡在某些哮喘患者中可能發揮了重要作用。尤其是在嚴重哮喘患者的氣道樣本中，研究人員檢測到了與 T.mu 相關的原生動物 DNA 痕迹，這提示某些哮喘患者可能具有特定的腸道微生物特徵。儘管目前相關數據有限，這一發現已為哮喘患者的微生物分類提供了初步依據。

通過分析腸道微生物群的組成，未來有望識別出與哮喘亞型相關的特定微生物標誌物。例如，原生動物是否存在，以及它們如何通過影響嗜酸性粒細胞和其他免疫細胞作用於氣道炎症，可以作為潛在的生物標誌，用於預測患者對治療的反應。此外，研究還表明，針對 T.mu 的免疫調控通路，例如白介素-5（IL-5）和 OX40L 信號軸的抑制，可能為哮喘的個性化治療提供新的藥物靶點。

原生動物與腸道健康：被忽視的微生物群成員

當提到腸道微生物群時，我們往往首先聯想到細菌，而原生動物往往被忽略。作為多樣性極高的真核微生物，原生動物不僅是腸道微生物群的重要組成部分，更在宿主免疫調控和健康維持中扮演着獨特的角色。在該研究中，研究人員首次揭示了原生動物如何通過複雜的機制與細菌和宿主免疫系統協同工作，從而深刻影響全身健康。

T.mu 是一種常見於鼠類腸道的共生原生動物，具有顯著的免疫調控能力。研究表明，它能夠通過與腸道細菌群的代謝協作，間接激活宿主的免疫反應。例如，T.mu 通過促進腸道代謝物琥珀酸（succinate）的積累，刺激杯狀細胞（tuft cell）釋放白介素-25（IL-25），進而激活 II 型先天淋巴細胞（ILC2）。這一過程不僅提高了宿主對寄生蟲和細菌感染的防禦能力，還影響了遠距離器官如肺部的免疫環境。

與細菌不同，原生動物在宿主腸道內的作用更為微妙。它們通常不會引發急性疾病，但卻能通過慢性和隱匿的方式重塑宿主免疫系統。例如，該研究顯示 T.mu 可在不引發明顯炎症的情況下，顯著改變腸道嗜酸性粒細胞的分佈，同時促進抗菌和抗寄生蟲免疫。更重要的是，原生動物的存在還可能對細菌群落的多樣性和穩定性產生積極影響，為維持腸道生態平衡做出貢獻。

然而，原生動物對宿主的影響並非單一的「有益」或「有害」。T.mu 的研究揭示了這種「雙刃劍」特性：在某些情況下，原生動物通過調控免疫網絡保護宿主免受感染；但在另一些情況下，它們可能加劇過敏性疾病的嚴重程度。這種複雜的免疫調控作用提醒我們，腸道生態系統的健康不僅取決於細菌，還與原生動物密切相關。

腸-肺軸研究的新方向

腸道與肺部的「跨器官對話」揭示了人體免疫系統的複雜性，而 T.mu 的研究進一步將這一領域推向了新的高度。作為腸道-肺軸的重要研究案例，T.mu 不僅拓展了人們對腸道微生物群功能的認知，還為醫學和免疫學研究開闢了多個新的方向。然而，如何將這些發現轉化為臨床應用，仍然面臨一系列亟待解決的挑戰。

首先，該研究展示了 T.mu 通過跨器官免疫調控影響疾病結局的潛力，為過敏性哮喘和結核病等疾病的精準治療提供了新思路。例如，通過調節 T.mu 引發的免疫信號通路（如白介素-5和OX40L信號軸），或針對其驅動的嗜酸性粒細胞積累，可以開發出更加個性化的治療策略。此外，原生動物相關的微生物組特徵也可能成為生物標誌物，幫助醫生在哮喘患者中識別特定的亞型，從而實現更精準的診斷和干預。

然而，原生動物在微生物群中的角色仍是一個未完全解開的謎題。儘管 T.mu 的研究證明了其對肺部免疫調控的顯著作用，但如何將這些發現推廣到人類尚需進一步驗證。比如，目前在人類哮喘患者的研究中，原生動物 DNA 的檢測頻率相對較低，這可能反映了樣本收集的限制或個體間的巨大差異。此外，腸道微生物群的複雜性也為研究增加了困難，如何區分原生動物與其他微生物協作的具體貢獻仍需深入探索。

另一個值得注意的方向是，如何平衡 T.mu 的雙重作用。它既可以通過促進嗜酸性粒細胞積累加重過敏性疾病，又能增強宿主對感染性疾病的防禦能力。未來研究需要尋找方法，在保留其免疫防禦優勢的同時，減輕對過敏性炎症的負面影響。

總的來說，腸-肺軸研究的前景令人振奮。通過更深入地理解原生動物、細菌和宿主免疫之間的複雜相互作用，我們不僅能夠更好地理解疾病的機制，還可能開發出基於微生物群調控的全新治療手段。

參考文獻

Burrows K, Ngai L, Chiaranunt P, Watt J, Popple S, Forde B, Denha S, Olyntho VM, Tai SL, Cao EY, Tejeda-Garibay S, Koenig JFE, Mayer-Barber KD, Streutker CJ, Hoyer KK, Osborne LC, Liu J, O'Mahony L, Mortha A. A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity. Cell. 2024 Dec 12:S0092-8674(24)01336-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.020. Epub ahead of print. PMID: 39706191.

責編|探索君

排版|探索君

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