「Nature子刊」非酒精性脂肪性肝病大型多組學研究發現藥物靶點及生物標誌物

2022年10月30日21:33:09 科學 1233

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作者：Lily

導讀：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）尚未有被批准的特定藥物治療；因此，為了監測疾病進展及治療反應，我們急需確定NAFLD潛在的藥物靶點及生物標誌物。近日，來自冰島大學的研究團隊展開了一場大型NAFLD全基因組關聯研究，確定了與NAFLD相關的序列變異——包括指向潛在藥物靶點的罕見性保護性功能喪失變異；並使用蛋白質組學數據構建了可以區分NAFL和肝硬化的模型，為NAFLD的診斷和評估提供了一種非侵入性工具。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease ,NAFLD）影響着全球約四分之一人口，已成為日益嚴重的健康問題。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）是NAFLD的第一階段——此時，由不明原因（除了過度飲酒或其他明確的損肝因素）導致的脂肪堆積占整個肝臟的5%或以上。NAFL可以進展為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）；更為嚴重的是，某些NASH患者會進一步患上肝硬化和肝細胞性肝癌（HCC）。肥胖、代謝綜合征、糖尿病和高血壓是NAFL和NASH的公認危險因素；與NASH相關的肝硬化是肝移植的第二大常見適應症。

NAFLD的診斷和分期都具有挑戰性：雖然，肝酶升高為NAFLD的常見表現，但肝酶是非特異性的，並不能很好地預測NAFLD進展。雖然，由磁共振成像（MRI）衍生的質子密度脂肪分數（PDFF）能夠精準地對肝臟脂肪進行定量；但肝臟活檢依然是非酒精性脂肪肝（NASH）診斷及分期必不可少的手段——不幸的是，活檢會涉及採樣變異性問題，且會引起併發症風險。目前，NASH尚未有被批准的特定藥物治療；因此，為了監測疾病進展及治療反應，我們急需確定NAFLD潛在的藥物靶點及生物標誌物。

NAFLD大型全基因組關聯研究

10月24日，來自冰島大學的研究團隊於《自然遺傳學》（Nature Genetics）期刊發表了題為「Multiomics study of nonalcoholic fatty liver disease（非酒精性脂肪性肝病的多組學研究）」的研究論文。此研究對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞性肝癌（HCC）進行了大型全基因組關聯研究，確定了與NAFLD相關的序列變異（sequence variants）——包括指向潛在藥物靶點的罕見性保護性功能喪失變異（rare, protective loss-of-function variants）。

此外，通過血漿蛋白質組學分析，此研究揭示了NAFLD的發病機制，進而確定了疾病、疾病進展、靶點接合的潛在生物標誌物；並使用蛋白質組學數據構建了可以區分NAFL和肝硬化的模型，為NAFLD的診斷和評估提供了一種非侵入性工具。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01199-5

GWAS分析

關於NAFL，研究者使用了9,491個臨床病例和從36,116份肝臟磁共振圖像中提取的質子密度脂肪分數（PDFF）。MR圖像使用兩種採集技術生成：即使用梯度多重回波（GRE）生成8,448張圖像; 使用回波不對稱和最小二乘法的迭代法水脂分離影像(IDEAL) 生成27,668張圖像。20.0%的IDEAL圖像和23.6%的GRE圖像質子密度脂肪分數（PDFF）>5%。在被診斷患有NAFL的270名（IDEAL）和97名（GRE）個體中，分別有179名（66.3%）和76名（78.4%）的PDFF>5.0%。此研究的PDFF估計值與其他研究利用LiverMultiScan26所計算出的3,869例PDFF值有着良好的相關性（r2=0.96）。

圖1. PDFF評估值分佈：

研究團隊使用每個個體的第一個可用MRI測量值對PDFF估計值（n=36,116）進行了全基因組關聯研究(GWAS)。此外，還對被臨床診斷為NAFL的9,491例病例的GWAS進行了meta分析——785例來自冰島（deCODE genetics數據庫）、5,921來自英國（英國生物銀行數據庫）、2,134例來自美國（Intermountain INSPIRE和HerediGene數據庫）。876,210例對照組也進行了相同的分析。

此研究在GWAS分析中的17個點位發現了18個獨立序列變異，其中4個尚未在先前與NAFL相關的GWAS分析中報告過（在PNPLA2，TOR1B，APOH和GUSB中或附近）。這些變異對兩種表型的影響具有可比性，這意味着使得PDFF值升高的變異也會增加NAFL的發病風險，反之亦然。

圖2. 序列變異對PDFF的影響與對肝病、肝酶和脂質的影響比較：

研究結果和意義

研究確定了18個與NAFL相關的序列變異、4個與肝硬化相關的序列變異；並且在MTARC1和GPAM中發現了罕見的、具有預測性質的保護性功能喪失變異——強調了它們是潛在的藥物靶標。

通過觀察與其他52種表型和性狀的關聯，該研究探索了已鑒定變異的多效性效應。BMI是NAFLD最常見的危險因素之一，縱向PDFF測量表明，PNPLA3中p.Ile148Met（眾所周知的NAFLD風險變體）的攜帶者比非攜帶者更容易受到BMI變化的影響。

為了研究血漿蛋白是否可以有效地區分NAFL和肝硬化，此研究使用了肝酶、年齡、性別和BMI作為基線，並使用了血漿蛋白質組和遺傳風險評分（GRSs）來訓練了懲罰性邏輯回歸模型。研究表明，在冰島隊列和英國生物銀行隊列中，在區分NAFL和肝硬化、NAFL和普通人群、肝硬化和普通人群方面，用血漿蛋白質組訓練的模型效果優於其他模型。

此研究使用多組學數據闡明了NAFLD的遺傳基礎，對預測的功能喪失型（predicted LoF，pLOF）變異體、血液RNA表達和血漿蛋白質組學數據的分析指出了致病基因及其功能的變化是否有助於發病機制。同時，證明了NAFL風險等位基因對其他疾病和性狀（包括血脂和蛋白質）的不同影響，並表明血漿蛋白質組學具有分期NAFLD的潛力。迄今為止，這項研究是為闡明NAFLD的遺傳基礎而進行的最大研究之一，其結果有望有助於開發NAFLD的診斷工具或療法。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01199-5

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。