癌症一直以來都被大家稱為不治之症，但實際上，醫學和科學研究攻克癌症的腳步也從來也不曾停歇，隨着科學研究的不斷進步，目前人類對付癌症的方法已經有很多，化學療法，放射療法，免疫療法，靶向治療等等多種治療手段，大大提高了癌症患者的緩解率和生存時間，但想要徹底消除癌細胞，以目前的技術來說，還是很難的。
近期發表於Frontiers in Oncology上的一篇研究文獻，來自耶魯大學和羅德島大學的研究人員將靶向療法和免疫療法相結合，在動物試驗中實現了高效消除腫瘤的作用，研究者指出，這種技術或許可以使徹底治癒晚期癌症成為可能，還能夠起到預防複發的作用。
這些技術是如何實現的呢，今天就借這項研究的相關內容，與大家一起分享一下有望成為實現癌症「治癒」的這項新技術。
很多朋友都知道，癌症是人體細胞出現特殊變異，變異的細胞出現異常增殖，累及正常細胞以及組織器官，最終導致患者出現功能嚴重損害，甚至是致命的一種惡性疾病。癌症的治療之所以困難，也正是因為如此，一些治療手法，能夠殺死癌細胞，但同時也會對人體的正常細胞造成損傷，造成「傷敵一千自損八百」的尷尬境地；有些療法能夠不破壞自身細胞，但對於癌細胞的作用也較為微弱，很難起到良好的治療作用。
如果能有一種方法，能夠精準定位癌細胞，把藥物輸送到癌細胞發揮作用，殺死癌變細胞而不影響正常細胞的健康，這種療法就是很理想的；而發揮人體自身免疫系統的強大作用，通過免疫細胞去殺死異常增生的癌細胞，也是癌症治療的另一個方向。而此次的新研究則是結合了靶向治療和免疫治療的兩大利器，組合而成的一種「新武器」。
這項近期發表的新研究中，使用了低pH插入肽（pHLIP）的靶向技術，並與近年來一直被研究開拓的干擾素基因刺激因子（STING）激活劑相結合，實現了靶向治療與免疫療法的結合，達到了良好的抗癌效果，這兩項新技術是怎麼回事，又是如何結合發揮神奇作用的，我們下面接着聊。
低pH插入肽技術
低pH插入肽（pHLIP）技術其實並不是全新的技術，對於這項靶向技術的研究，從上世紀90年代就已經開始，而且一直在發展進步當中。「野生型」pHLIP最初來源於細菌視紫紅質的C-螺旋，含有極性末端和一個中央跨膜結構域，含有兩個天冬氨酸殘基，賦予其pH依賴性活性。
低pH插入肽在人體內表現出三種不同的狀態：
狀態Ⅰ——pHLIPs在水溶液中基本上是非結構的可溶單體或低階多聚體。
狀態 II——在膜的存在下，pHLIPs在中性和鹼性下基本上保持無結構，並以單體的形式可逆地與膜的外葉片結合。
狀態 III——在酸性條件下（pH~6以下），pHLIPs形成穩定的單體跨膜α螺旋體，將其C-末端插入脂質體的管腔或細胞的胞漿中。
在正常生理pH值~7.4時，pHLIPs存在於狀態I和狀態II，與細胞外表面相互作用，但與水環境發生交換。由於缺氧、缺血或異常代謝過程的影響，許多病理條件會產生酸性更強的細胞外環境。這種酸度的一個重要例子是在實體瘤中。由於其代謝活性增強，血供受損，膜結合碳酸酐酶活性降低，加上沃堡效應，癌性腫瘤產生了一個pH值約為6的酸性細胞外環境。這個pH值足夠低，可以使pHLIPs的跨膜結構域中的天冬氨酸殘基質子化，使pHLIPs插入細胞中，在那裡它們相對穩定，從而在酸性腫瘤細胞中積累。
因此，低pH插入肽不會影響pH基於中性的正常細胞，但對於細胞外膜呈酸性的腫瘤細胞卻具有良好的選擇性和穿透作用，在癌症的診斷以及治療中，可以發揮良好的靶向作用。
干擾素刺激因子激動劑（STINGa）
干擾素刺激因子（STING）是一種參與人體免疫反應的關鍵信號轉導分子，能夠被病原體和宿主細胞的DNA出發，從而誘導干擾素和促炎症細胞分子的分泌，從而達到抵禦病毒感染，以及胞內細菌感染的重要作用，除了預防感染以外干擾素刺激因子還具有調節體內自發性抗腫瘤免疫反應的作用，也就是說，干擾素刺激因子對於識別和殺滅腫瘤細胞，是一種非常重要的免疫因子。
近年來，關於干擾素刺激因子激動劑的研究也一直在持續進行中，通過這種激活劑有效激活STING，能夠實現自身免疫系統對於抗擊癌細胞的激活，通過免疫系統的作用加強癌症控制，即安全又高效。
近年來，對STING激動劑的研究取得了突破性進展，但要實現臨床的高效應用還面臨著巨大巨大挑戰，這種激動劑可能會產生耐藥性，不同突變對於藥物的敏感性也各不相同，同時還可能造成無法控制的炎症風暴，進而影響健康，如何降低STING激動劑的免疫毒性等問題，都仍然需要得到進一步的解決。
在此次發表的新研究中，科學家們將低pH插入肽與STING激動劑通過反應形成共聚體，這種藥物進入血液中後，在低pH插入肽的作用下，如果這種藥物碰到pH中性的正常細胞，藥物只會一帶而過，而不會產生影響，而如果碰到酸性的癌細胞時，低pH插入肽就會發揮它靶向作用，帶着STING激動劑穿透細胞膜進入癌細胞內部，此時這兩個藥物之間的鏈接會斷開並發生「自焚」效應，STING激動劑進一步激活免疫細胞活性，從而達到殺死腫瘤細胞的作用。
通過這種技術製作的共聚體，就好像是一個安裝了精準制導系統的導彈，低pH插入肽是精準定位癌細胞的制導系統，而STING激動劑則是發揮毀滅癌細胞作用的「彈藥」，兩者配合起來，起到了事半功倍的作用。
此項研究中，科學家們用患結腸腫瘤的小鼠進行了藥物試驗，在20隻腫瘤模型小鼠身上注射這種共聚體，在注射一次後，其中有18隻的腫瘤在幾天內完全消失，而在安慰劑組的腫瘤模型小鼠身上，只使用STING激動劑，雖然腫瘤的生長會有所減緩，但腫瘤仍然存在，兩組之間存在顯著性的差異。
而研究者還對腫瘤消失的小鼠再次注射腫瘤細胞，但結果顯示，已經消除腫瘤的小鼠，雖然注射了腫瘤細胞，在60天內都沒有再次出現腫瘤，研究者認為，這表明免疫記憶已經形成，也就是說，這個共聚體不但能夠殺滅癌細胞，還能夠起到預防癌症細胞複發的作用。
這樣的試驗目前還是基於動物模型的數據，但良好的療效給了我們無窮的希望，我們有理由相信，靶向技術加免疫療法的結合，能夠提供一種安全，有效的清除癌症細胞的治療方式，對於多種實體瘤癌症的治療，有望提供一種新的高效治療手段，並會在一定程度上起到預防癌症複發的免疫效果。
希望這樣的新技術能夠越來越成熟，早日應用於臨床，造福更多的癌症患者！
