外周單核細胞來源的肺泡巨噬細胞導致嚴重的呼吸道感染疾病

責編｜酶美

組織駐留巨噬細胞是重要的天然免疫細胞，幾乎存在於機體所有的組織器官中，在宿主防禦、炎症性疾病、免疫穩態維持和組織修復中起重要作用。肺泡巨噬細胞（AM）是定居在肺泡表面的組織駐留巨噬細胞，是肺泡表面最豐富的免疫細胞（在小鼠中佔95%以上），是免疫系統抵抗呼吸道感染的第一道防線。AM由胚胎肝臟單核細胞發育而來，在新生期發育成熟，能夠終生維持自我更新。

源自胚胎單核細胞的駐留AM對於防禦呼吸道病毒感染至關重要。在多種呼吸道感染的病人和小鼠模型中已經發現起源於胚胎的駐留AM會被外周單核細胞來源的AM所取代。然而細胞取代的動力學以及這種取代在後續呼吸道病毒感染中的長期影響尚不明確。

2022年7月1日，瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zurich）的Manfred Kopf團隊在Sci Immunol上發表了文章 Monocyte-derived alveolar macrophages autonomously determine severe outcome of respiratory viral infection ，利用幾種不同的小鼠模型，精確展示了呼吸道病毒感染後不同起源AM的取代動力學、表型特徵、基因表達特徵、代謝特徵及其功能。

作者發現流感病毒感染能夠誘導小鼠駐留AM數目急劇下降，在2周之內AM可以通過自我更新迅速得到補充。在感染後5周肺泡中顯示兩群以Siglec-F分子區分的AM。胚胎來源的駐留AM（FeMo-AM）表達高水平的Siglec-F，而外周單核細胞來源的AM（BMo-AM）則表達較低水平的Siglec-F。BMo-AM展示出更高的糖酵解水平和增殖能力，從而逐步取代FeMo-AM。為了直接比較BMo-AM和FeMo-AM在呼吸道病毒感染中的功能，作者將BMo-AM和FeMo-AM分別轉輸給AM 缺陷的新生小鼠重建其AM，發現BMo-AM轉輸的小鼠對流感病毒更易感，並且產生更為嚴重的細胞因子風暴及死亡。與感染的個體類似，隨着年齡增長BMo-AM也會逐步取代FeMo-AM。BMo-AM的逐步積累使老年個體對呼吸道病毒更易感，更易產生細胞因子風暴效應。

此外，在組織巨噬細胞研究中普遍認為，組織微環境是導致巨噬細胞功能差異的主要因素。在該研究中，作者將兩群肺泡巨噬細胞在相同的微環境中比較，發現肺泡巨噬細胞的的來源也是決定其表型、基因表達譜和功能的顯著因素。

總之，該研究揭示外周單核細胞來源的AM比駐留AM在呼吸道病毒感染中誘導更為嚴重的細胞因子風暴 （Nature over nurture），解釋了肺部反覆感染以及老年個體中呼吸道病毒感染更為嚴重的機制，同時為呼吸道病毒感染導致的細胞因子風暴提供了可能的干預手段。

圖1. 外周單核細胞來源的肺泡巨噬細胞持續取代駐留肺泡巨噬細胞，解釋肺部反覆感染和老年個體中呼吸道病毒感染嚴重的機制

蘇黎世聯邦理工學院Manfred Kopf教授為本文的通訊作者。蘇黎世聯邦理工學院李鳳琦博士和Federica Piattini博士為本文的第一作者。

值得一提的是，該研究是李鳳琦博士與導師Manfred Kopf教授在肺泡巨噬細胞領域合作的系列工作的第三篇力作，此前，作者在EMBO J （2020年）發表論文闡述了肺泡巨噬細胞起源於胚胎單核細胞的機制 （PMID: 31894879）。隨後，2022年4月作者在JCI insight發表文章（PMID: 35393945），通過體外培養，得到了長期穩定增殖的肺泡巨噬細胞，並且建立了體外基因修飾和體內巨噬細胞治療的完整體系，在小鼠中成功治療肺泡蛋白沉積症（罕見病），為肺臟疾病的免疫細胞治療開拓了新的可能性（圖2）。

圖2. 肺泡巨噬細胞體外培養、基因修飾及體內細胞治療路線

李鳳琦博士已在國內建立了自己的課題組並繼續從事呼吸道疾病的機理研究以及轉化研究。其課題組目前正在尋找有意向的研究助理、博士後及研究生。有免疫學或者生物信息學背景的候選者優先。

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製版人：十一

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