「Cell子刊」抗癌T細胞會「累趴」——基因編輯找出元兇

2022年06月29日22:55:03 科學 1879

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作者：Mia

導讀：癌症免疫療法對一部分癌症患者來說，是具有變革性意義的存在。但對於大多數的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因為T細胞衰竭。由於長期暴露於持續性抗原或慢性炎症，T細胞逐漸失去效應功能，記憶T細胞特徵也開始缺失，因而消滅癌症或病原體的力度會大打折扣。最近，有研究團隊開發了一個T細胞衰竭模型，並使用基因編輯技術，測試哪些基因在觸發T細胞衰竭中起着最至關重要的作用。

當連續數月面對強大的敵人時，免疫系統的T細胞會變得疲勞。無論是對抗癌症還是慢性感染的T細胞，隨着時間的推移，它的效果會越來越差，這種現象被科學家稱為「T細胞衰竭」。現在，格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）和斯坦福大學的研究人員揭示了耗竭的T細胞中翻轉的基因開關。在這個過程中，他們發現了如何防止這種免疫衰竭，這是向著改進癌症免疫治療邁出的重要一步。該論文發表在《Cancer Cell》上。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00231-8

論文作者，格萊斯頓-加州大學舊金山分校（Gladstone-UCSF）基因組免疫學研究所所長Alex Marson博士說：「這些研究結果令人興奮，為我們提供了提高T細胞能力的潛在途徑，以長期對抗癌細胞。」

斯坦福醫學院病理學系助理教授、領導這項研究的格萊斯頓-加州大學舊金山分校基因組免疫學研究所核心成員Ansuman Satpathy博士說：「癌症免疫療法對一部分癌症患者來說，是具有變革性意義的存在。但對於大多數的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因為T細胞衰竭。」

是什麼讓T細胞「累趴」了？

人類免疫系統中的T細胞是識別、攻擊和指揮對抗外來細胞和分子的前線士兵。它們通過自身表面獨特的受體識別從病原體到癌症這樣的敵人。當一個分子與一個T細胞受體結合時，就會激活T細胞，從而開始產生各種各樣的免疫分子。然而，科學家們已知悉，這種反應會隨着時間的推移而減弱。當T細胞受體連續數周或數月被激活時，該細胞產生免疫分子會逐漸變少，因而消滅癌症或病原體的力度會大打折扣。

論文第一作者、斯坦福大學研究生Julia Belk開發了一個T細胞衰竭模型，可以用於研究培養皿中分離的免疫細胞。她表明，不斷激活分離出來的T細胞受體可以很好地模擬癌周圍發生的情況。

然後，研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯技術，在細胞中改變數以萬計的基因。他們測試了哪些T細胞在不斷激活受體後比平常表現出了更多或更少程度的衰竭。這一目的在於確定哪些基因在觸發T細胞衰竭中起着最至關重要的作用。

Belk說：「這是第一次對參與T細胞衰竭的基因進行全基因組篩選。典型的方法是一次研究一個或兩個基因，但我們的方法使我們能夠一次性系統地測試基因組中的每個基因。」