了解CDK4/6抑製劑治療時QT間期延長的發生率和管理措施。

約70%的乳腺癌患者屬於激素受體陽性和人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）^[1]，CDK4/6抑製劑的問世改變了此類乳腺癌的治療模式，使得患者生存狀況實現突破性改善。我國已批准上市的CDK4/6抑製劑包括哌柏西利、阿貝西利、達爾西利和瑞波西利。隨着這些藥物在臨床的廣泛應用，其不良反應日益受到醫生關注。CDK4/6抑製劑的常見不良反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害、皮膚及皮下組織反應等；積極有效的管理措施有助於降低因不良反應導致的藥物減量或停葯，從而提升患者依從性和治療效果。另外，雖然部分少見不良反應發生率較低，但其潛在嚴重後果仍需重視，如QT間期延長、靜脈血栓等。本文將詳述CDK4/6抑製劑治療相關QT間期延長風險及管理策略，以供臨床參考。

心血管病已經成為乳腺癌患者最常見的非腫瘤死亡因素

根據國家心血管病中心發佈的最新《中國心血管健康與疾病報告2022》，中國心血管病患病率處於持續上升階段，推算心血管病現有患病人數約3.3億，農村和城市心血管疾病分別占死亡原因的46.74%和44.26%^[2]。乳腺癌也對中國女性生命健康構成嚴重威脅，2020年中國新增乳腺癌病例高達41.6萬例，死亡病例約11.7萬例^[3]。心血管病與乳腺癌不僅影響民眾健康，還給國家經濟帶來沉重負擔，2020年心血管病的住院總費用為1652.22億元^[2]；《2022中國乳腺癌患者生存質量白皮書》顯示，中國乳腺癌患者的平均治療總費用達20.6萬元，自費部分為11.1萬元，而64.2%的患者家庭年收入在10萬以下^[4]。

2018年，美國心臟協會（AHA）的科學聲明揭示了心血管病與乳腺癌之間的關聯性^[5]。心血管疾病和乳腺癌存在若干共同的危險因素，如肥胖、吸煙、年齡以及不良生活方式，而在長期帶瘤生存的患者中，心血管疾病的風險因素也有所增加。此外，乳腺癌的化療、放療以及靶向治療對心血管健康亦會產生不利影響。

並且，研究顯示，心血管疾病相關死亡已成為該類患者除乳腺癌死亡之外的首位原因。一項對納入63566例66歲以上乳腺癌患者的回顧性隊列研究顯示^[6]，心血管事件是診斷年齡>66歲乳腺癌患者術後十年死亡的首位原因，佔比達15.9%，高於乳腺癌相關死亡事件的15.1%。另一項針對98999例早期乳腺癌患者的基於人群的隊列研究顯示^[7]，隨着年齡增長，早期乳腺癌中非腫瘤因素所致死亡的佔比逐漸增高；對於乳腺癌診斷後存活≥5年的66歲及以上的女性患者，心血管疾病超過乳腺癌成為診斷後10年的主要死亡原因。

CDK4/6抑製劑治療相關QT間期延長的發生風險及管理措施

國家藥品監督管理局要求自2023年7月31日起，啟動藥物臨床研究的相關要求適用《E14：非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》，這表明藥物的心臟安全性評價不僅僅在藥物研發中佔有越來越重要的地位，並且也得到藥品監管部門的重視。

QT間期是自QRS波起點到T波結束點的時間，代表了心室肌復極時間。一般而言，健康男性校正的QT間期（QTc）的正常參考值為350-430 ms，女性為350-450 ms；如QTc超過正常參考值範圍的上限，則可診斷為QTc延長^[8]。遺傳性心律失常、心血管疾病、（胃腸道反應引起的）電解質紊亂、藥物（包括抗心律失常葯、抗抑鬱葯、抗腫瘤葯）等風險因素均可引起QTc延長。

QT間期延長易導致惡性室性心律失常，如尖端扭轉型室性心動過速和心臟性猝死。在CDK4/6抑製劑聯合內分泌藥物一線治療晚期乳腺癌患者的相關研究中，任何級別QT間期延長的發生率為12%左右，多數為1-2級，≥3級QT間期延長的發生率為1.8%-4%^[9-13]。一項I期研究顯示^[14]，瑞波西利從600 mg/d開始出現劑量依賴性QTc延長。其說明書建議，需要在治療前、第1個周期的的第15天以及第2個周期的第1天監測心電圖和血清電解質，避免與已知具有延長QT間期潛在風險的藥物聯用，尤其是抗心律失常藥物和其他已知可延長QT間期的藥物。

圖1. CDK4/6抑製劑一線治療的研究中試驗組QT間期延長發生率的匯總（非頭對頭研究不可直接對比）^[9-13]

另外，一項研究將哌柏西利與瑞波西利治療後患者表達改變的基因與QTc延長相關的候選基因進行匹配^[15]，結果顯示，瑞波西利通過下調KCNH2（編碼鉀通道hERG）和上調SCN5A、SNTA1（分別編碼鈉通道Nav1.5和syntrophin-a1）的表達，從而導致QTc間期延長，而哌柏西利並無以上作用。

在《CDK4/6抑製劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性乳腺癌臨床應用專家共識（2023版）》中， CDK4/6 抑製劑使用過程中與心臟相關的監測指標包括血電解質、心電圖和靜脈血栓栓塞監測，不同CDK4/6抑製劑的監測指標存在明顯差異（表1）。該共識的推薦意見3指出^[16]，對於接受CDK4/6抑製劑治療的患者，應進行心電圖檢查，並在開始用藥前、第1個周期的第15天以及第2個周期第1天進行檢查。在治療過程中，當出現懷疑QTc延長的癥狀、新的心血管並發疾病、聯合潛在QTc延長藥物時，也應重複進行心電圖監測。同時避免聯合使用同樣具有潛在QTc延長風險的藥物。

當480 ms<QTc<500 ms，應暫停用藥直至QTc<480 ms方可繼續用藥；

如果QTc>500 ms，則中斷給葯直至QTc<481 ms，然後再以下調1個較低劑量水平重新開始給葯。

如果QTc>500 ms或相比基線的變化>60 ms並伴有尖端扭轉型室性心動過速或多形性室性心動過速或嚴重心律失常的體征/癥狀，則永久停用。

表1. 使用 CDK4/6 抑製劑乳腺癌患者的臨床監測指標頻率和管理建議^[16]

總結

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療中，CDK4/6抑製劑聯合內分泌治療已經成為標準治療方案，顯著改善了患者的生存結局。在使用CDK4/6抑製劑的過程中，包括QT間期延長在內的一些少見不良反應應引起高度重視。根據患者基礎疾病情況，全面評估QT間期延長風險，提高對乳腺癌相關心血管病的認知，及時發現相關危險因素並為其制定獲益更大的個體化診療方案，有助於進一步提高乳腺癌患者長期生存率，改善生活質量。

參考文獻：

[1] CDK4/6抑製劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性乳腺癌臨床應用專家共識（2023版）.

[2] 中國心血管健康與疾病報告2022.

[3] 中國晚期乳腺癌規範診療指南（2022 版）.

[4] 2022中國乳腺癌患者生存質量白皮書.

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[16] CDK4/6抑製劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性乳腺癌臨床應用專家共識（2023版）.

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