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2023 CSCO診療指南更新：洛拉替尼提升為ALK+NSCLC「一線治療Ⅰ級推薦」
2023年4月21-22日，由中國臨床腫瘤學會(CSCO)和北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會聯合主辦的「2023年CSCO指南會」在羊城廣州舉行。來自全國各地的腫瘤領域專家和學者齊聚一堂，共同交流、見證了多部指南的更新與發佈。其中，備受矚目的《2023 CSCO非小細胞肺癌診療指南》在驅動基因陽性NSCLC靶向治療方面進行了諸多重磅更新。值此契機，「醫學界」特邀浙江省腫瘤醫院范雲教授分享指南更新要點，並解讀肺癌靶向和免疫治療前沿進展，以饗讀者。
驅動基因陽性NSCLC靶向治療2023獲諸多更新
在此次發佈的《2023版 CSCO非小細胞肺癌診療指南》中，對於驅動基因陽性NSCLC患者一線及後線治療中靶向藥物選擇，進行了諸多更新。作為我國腫瘤領域醫生臨床規範化診療的重要依據，CSCO指南不僅反映了最新的循證醫學證據，還會兼顧我國的臨床診療現狀，綜合考慮不同地區診療水平的差異、藥物的可及性以及醫保因素等，為患者制定最佳的診療策略。因此，指南中對治療方式與藥物推薦等級的更新，對於指導臨床實踐有着重要的價值。
病理學診斷：
形態學（常規HE染色）部分，新增「規範化評估肺癌新輔助治療後病理結果」為Ⅰ級推薦；免疫組化（染色）部分新增「小細胞癌標誌物：INSM1」作為Ⅱ級推薦；
分子分型：
BRAF V600突變、NTRK融合基因檢測由Ⅱ級推薦「上調」至Ⅰ級推薦；
ALK陽性晚期NSCLC患者治療：
一線治療：上調「洛拉替尼、布格替尼、恩沙替尼」作為I級推薦；
後線治療：新增「洛拉替尼、恩沙替尼」作為I級推薦；
EGFR突變陽性晚期NSCLC患者治療：
一線治療：EGFR敏感突患者，新增「伏美替尼」作為I級推薦；
後線治療：EGFR 20ins患者，「莫博賽替尼」由III級推薦「上調」至I級推薦；
BRAF V600晚期NSCLC患者治療：
一線治療："達拉非尼＋曲美替尼"由Ⅱ級推薦「上調」至Ⅰ級推薦；
ROS1融合陽性前期NSCLC患者治療：
一線治療：「恩曲替尼」由III級推薦「上調」至I級推薦；
MET14外顯子突變NSCLC患者治療：
後線治療："賽沃替尼"由Ⅱ級推薦「上調」至I級推薦；
KRAS G12C突變NSCLC患者治療：
後線治療：新增"Adagrasib"作為Ⅲ級推薦；
RET融合NSCLC患者治療：
一線治療：新增"普拉替尼"作為Ⅱ級推薦；
後線治療："普拉替尼"由Ⅱ級推薦「上調」至I級推薦；
NTRK融合晚期NSCLC患者治療：
一線治療："恩曲替尼、拉羅替尼"由Ⅱ級推薦「上調」至Ⅰ級推薦；
ALK+NSCLC靶向治療重磅更新：洛拉替尼一線治療升級為Ⅰ級推薦；
ALK+NSCLC靶向治療重磅更新：洛拉替尼一線治療升級為Ⅰ級推薦
目前，我國ALK-TKI已經呈現「三代同堂」的局面，包括一代TKI克唑替尼、二代TKI塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼，以及三代TKI洛拉替尼，臨床治療選擇日益豐富。隨着ALK-TKI的更新迭代和治療可及性的提高，在2023版CSCO NSCLC診療指南中，對ALK陽性晚期NSCLC的治療推薦也進行了相應的更新。憑藉在2022年公布的中期數據所展現出的優秀療效：隨訪超三年mPFS仍未達到，三代TKI洛拉替尼的推薦級別由「一線治療Ⅲ級推薦」提升為「一線治療Ⅰ級推薦」。
在2023 CSCO指南會NSCLC專場上，中國醫學科學院腫瘤醫院段建春教授表示：「本次CSCO指南已將三代ALK-TKI洛拉替尼列為「一線治療Ⅰ級推薦」，對於臨床診療的指導意義重大。NCCN指南與ESMO指南已經把三代ALK TKI 洛拉替尼加入到一線優先推薦當中。在今年的CSCO指南更新時，2023的國家醫保（NRDL）尚未執行，從醫保支付的角度，尚未把洛拉替尼納入一線的優先推薦。」
范雲教授
三代ALK TKI洛拉替尼在中國上市僅一年，就獲得了《CSCO非小細胞肺癌診療指南》一線I級推薦，這一成績格外引人注目。伴隨着上市一年來真實世界臨床應用數據的積累，此次指南推薦等級提升，無疑是對洛拉替尼優秀療效與安全性的認可。相信洛拉替尼全線進入醫保，可及性進一步增加，必將惠及更多晚期ALK+NSCLC患者。
洛拉替尼一線治療展現多重優勢：更優生存、強效護腦、安全可控
CROWN研究作為洛拉替尼一線臨床應用指南推薦升級的重要依據，展現出洛拉替尼優異療效和良好的安全性。CROWN研究顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC可顯著提升患者生存獲益。該研究，經過中位時間36.7個月的隨訪後，洛拉替尼組中位無進展生存期（mPFS）仍未達到，3年PFS率為63.5%，經獨立評審委員會（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）更是達到77.2%。來自美國加利福尼亞大學的Sai-Hong Ignatius Ou教授曾表示，洛拉替尼一線治療ALK+NSCLC的PFS或將超過60個月，可謂「空前絕後」(Never Before，Never After)。
圖1. CROWN研究ITT人群mPFS結果
CROWN研究數據顯示：
在基線存在可測量腦轉移病灶患者中，洛拉替尼組顱內客觀緩解率（IC-ORR）達83.3%，顱內完全緩解率高達72.2%；洛拉替尼組經BICR評估的中位顱內腫瘤進展時間（IC-TTP）尚未達到，洛拉替尼使這部分患者的顱內疾病進展風險下降了90%（HR=0.10）。
在基線無腦轉移患者中，洛拉替尼組3年無顱內進展率高達99.1%，僅1例出現顱內進展，洛拉替尼更是使顱內疾病進展風險下降了98%（HR=0.02），提示顱內療效顯著，經洛拉替尼治療可明顯延緩顱內進展。
表1. CROWN研究中經BICR評估的顱內緩解情況
圖2. CROWN研究中基線無腦轉移患者經BICR評估的至顱內進展時間
抗腫瘤藥物在不同人種中，藥物代謝、療效等方面可能存在差異，而洛拉替尼在亞裔患者中同樣帶來了顯著的生存獲益。
CROWN研究中亞裔人群隨訪數據顯示：
洛拉替尼組和克唑替尼組亞裔患者，經研究者評估的中位PFS分別為NR和9.2個月（HR=0.24），3年PFS率分別為63%和12%。
在基線伴腦轉移的亞裔患者中，洛拉替尼組有顱內緩解的患者均達到顱內完全緩解，IC-ORR和顱內完全緩解率均高達73%。
在安全性方面，CROWN研究數據顯示，長期隨訪過程中，洛拉替尼總體安全可管理，且停葯率低。ITT人群中洛拉替尼的停葯率為7.4%，亞裔患者中這一數據為8%。抗腫瘤治療往往需要長期用藥，而洛拉替尼良好的安全性為長期用藥提供了有力保障，更有助於患者用藥安全管理。
此次2023版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》中，驅動基因陽性患者靶向治療相關更新內容豐富。近年來，在NSCLC領域越來越多靶點被發現並成藥，ALK等「明星」靶點已經出現多代藥物同堂的局面。藥物的迭代與進步，無疑為上述患者臨床診療帶來了巨大的改變。相信隨着洛拉替尼在今年全線進入了醫保，可及性進一步增加，必將惠及更多晚期ALK+NSCLC患者。
專家簡介
范雲 教授
中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）胸部腫瘤內科主任，內科規培基地主任中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專家委員會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會常委
中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主任委員
浙江省醫師協會腫瘤腫瘤精準治療專委員會主任委員
浙江省醫學會腫瘤學分會副主任委員
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