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為了讓免疫治療越用越精準，精準找到適合的患者群體，近幾年科學家和醫生們可以說絞盡腦汁，嘗試了各種各樣的新技術和新檢測。但「讓免疫治療更精準」其實還該有另一層含義，那就是及早中止很可能無法見效的用藥。
畢竟免疫治療不是萬能的，如果患者難以達到客觀緩解，實現臨床獲益和長生存就比較困難，應及時調整為其它治療方案，但這對檢測和評估也提出了比較高的要求。如果能在治療開始不久就實現準確預測，調整方案才有餘地。
近期，一項發表在《自然·醫學》上的最新研究，為這種設想提供了可能的手段：基於來自晚期非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療臨床III期IMpower150研究的數據，研究發現在治療第3個周期第1天，使用液體活檢方法檢測ctDNA，可精準預測患者的總生存期（OS），從而指導後續的臨床治療。
該研究構建了機器學習模型，對不同時間節點上的ctDNA檢測結果進行縱向分析，顯示治療第3個周期第1天的ctDNA水平越高，患者的中位OS就越短，高危患者的中位OS僅為低危患者的1/3，且該結論得到了其它研究數據的獨立驗證，這也是首個基於臨床III期研究，縱向評估NSCLC患者ctDNA改變的分析[1-2]。
論文首頁截圖
基於ctDNA的液體活檢，既往在NSCLC中更多是用於早期可手術患者，在術後檢測可能提示複發的分子殘留病灶（MRD），而本次分析中把ctDNA檢測用到晚期轉移性患者身上，則是因為當前基於影像學腫瘤體積變化（根據RECIST標準）評估免疫治療應答仍有缺陷，至少不能滿足早期預測療效的需求。
而在EGFR等驅動基因陽性NSCLC中，ctDNA動態變化已被證實與靶向治療的效果有關，免疫治療當然可以借鑒這種做法。由基因泰克（Genentech）團隊主導的研究者們，對IMpower150研究納入的1200餘例患者進行篩選，最終篩選出466例患者用於分析，分別構建訓練隊列（n=240）和驗證集（n=226）。
研究流程圖
研究者們構建的ctDNA檢測Panel共納入311個基因，可在訓練隊列85%患者基線時的血液樣本中檢測到ctDNA。初步分析顯示，患者在基線時的ctDNA水平，就與接受免疫聯合治療（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑雙葯化療，即ABCP四葯聯合方案）或含鉑化療後的中位OS有關，ctDNA水平越高、中位OS越短。
為更進一步實現早期預測療效的目標，研究又分別對治療第2、3、4、8個周期第1天（C2D1/C3D1/C4D1/C8D1）時的ctDNA水平進行分析，並結合治療第6周時的影像學評估結果，分析它們與患者預後的關係。
數據顯示，即使影像學評估的治療應答同為部分緩解（PR）或疾病穩定（SD），根據C3D1時的ctDNA水平，也能將患者分為存在OS、PFS顯著差異的高危/低危人群。研究者們因此選擇C3D1作為後續研究的ctDNA時間點，利用機器學習模型分析C3D1時患者ctDNA特徵，結合臨床特徵構建了更精準的分析模型。
新的C3D1-ctDNA分析模型將訓練隊列患者分為低危（實現分子層面應答，占訓練集32%）、中危（分子層面SD，佔40%）和高危（分子層面疾病進展，佔28%）三類，患者中位OS則分別是31.2個月、18.8個月和9.5個月，差異明顯。
最終，研究者們使用驗證集以及其它臨床研究來源數據（OAK研究），評估了C3D1-ctDNA分析模型的區分準確度，發現高危患者的死亡風險遠高於低危患者（HR=3.28），中位OS也分別為7.3個月和25.2個月；對第6周時影像學評估應答為PR/SD的患者，C3D1-ctDNA分析模型也能分別準確找到低危和高危患者。
患者OS差異情況
而C3D1-ctDNA分析模型的應用，可能還不止於評估患者預後：研究者們進行的模擬分析顯示，既然模型評估的分子層面應答（即低危患者），比影像學評估的PR更為精準，就可以作為臨床早期研究的替代終點，作為用於藥品審核上市的療效指標，這還符合近年來許多抗腫瘤新葯以早期研究數據加速上市的趨勢。
當然了，要想讓C3D1-ctDNA模型融入到臨床實踐的患者管理中，科學家和醫生們還要付出很多努力，但能在免疫治療第3個周期剛開始就做出準確預測，這種檢測的水平還是非常值得稱讚的，期待它儘快在臨床發光發熱~
參考文獻：
[1]Assaf Z J F, Zou W, Fine A D, et al. A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2023.
[2]https://www.genomeweb.com/sequencing/advanced-cancer-outcomes-predicted-using-model-based-circulating-tumor-dna-metrics
本文作者丨譚碩
