導 讀
眾所周知，糖尿病是慢性腎臟病（CKD）患者的常見合併症。對於大部分CKD患者而言，其血糖都處於異常範圍。有學者指出，CKD患者發生低血糖事件僅與降糖藥物的使用相關，而與腎功能無關。那麼，這是真的嗎？
2023年2月1日，CJASN刊登了來自日本的一項研究，該研究通過連續血糖監測（CGM）技術監測晚期CKD患者的血糖，結果發現不論是否合併2型糖尿病，晚期CKD患者都有可能發生低血糖，且低血糖的發生風險與腎功能降低顯著相關。
研究設計
Methods
這是一項橫斷面研究，入組標準為：①G3~G5期CKD患者（估算的腎小球濾過率[eGFR]＜60ml/min/1.73㎡，包括透析患者）；②不論是否合併2型糖尿病。排除標準為，年齡＜20歲、終末期肝病、懷孕、3~4期心衰患者、近期出現活動性感染、使用糖皮質激素、腹膜透析以及1型糖尿病。
根據患者腎功能，分為三組，分別為①血液透析組；②CKD 4~5期（不包括血液透析患者，eGFR＜30ml/min/1.73㎡）；③CKD 3期（eGFR 30~59 ml/min/1.73㎡）。同時，研究人員收集了非CKD的2型糖尿病（eGFR＞60 ml/min/1.73㎡）患者的血糖數據，作為對照。
所有入組患者接受為期7天的CGM監測。主要終點為血糖水平＜70mg/dL（3.9mmol/L），以及血糖水平＜54mg/dL（3.0mmol/L）的曲線下面積，具體單位為min·mg/dL/hr。若面積越大，則表明低血糖的嚴重程度和持續時間的乘積越大，患者的病情越重。
研究結果
Results
總計有366例患者完成CGM監測，其中148例患者為CKD合併2型糖尿病、115例患者為CKD未合併2型糖尿病以及103例非CKD的2型糖尿病患者。傳感器植入部位無機械相關的不良事件發生，未出現過敏、嚴重瘙癢和皮疹。所有患者的中位年齡為69歲（IQR，60~76），33%的患者為女性。4組患者在年齡、性別、飲酒、吸煙和心血管事件方面無組間差異。糖尿病組患者的身體質量指數（BMI）顯著高於非糖尿病組，但CKD組之間無顯著差異。
41%的CKD合併2型糖尿病患者、48%的CKD非2型糖尿病患者以及14%的非CKD的2型糖尿病患者的血糖水平＜54 mg/dL（3.0mmol/L），但是僅有2名參與者報告了低血糖癥狀。
總體而言，透析和CKD4~5期組患者發生低血糖的風險要高於非CKD的2型糖尿病組。值得注意的是，不論低血糖的定義是血糖水平＜70/54mg/dL，透析患者發生低血糖的風險都高於其他CKD組或非CKD 2型糖尿病組（P＜0.001）。然而，CKD 4~5期組與CKD 3期組患者之間不存在低血糖發生風險的顯著差異，不論血糖＜70mg/dL（P = 0.15）還是＜54mg/dL（P = 1.00）。具體結果請見表1和圖1。簡而言之，不論是否合併2型糖尿病，CKD患者的腎功能與低血糖的發生風險呈負相關的趨勢。
表1 研究結果
圖1 研究結果
備註：圖1 A 血糖水平＜70mg/dL曲線下面積的組間差異；圖1 B血糖水平＜54mg/dL曲線下面積的組間差異
此外，不論是白天還是黑夜，不論患者是否合併2型糖尿病，腎功能較差患者低血糖的發生風險顯著高於腎功能較好患者。對於腎功能較差的患者而言，其夜間低血糖的發生風險高於腎功能較好的患者。
討 論
Discussion
該研究表明，在臨床實踐中，有許多CKD患者可能發生低血糖，即便患者未發生低血糖相關臨床癥狀。有趣的是，隨着血糖檢測技術的發展，特別CGM技術的發展，越來越多的低血糖事件被檢出。有學者認為晚期CKD患者發生低血糖的原因是降糖藥物和/或晚期CKD患者的葯代動力學發生改變。然而，本研究發現晚期CKD的非2型糖尿病患者的低血糖事件發生風險較高，且腎功較差患者發生低血糖的風險顯著高於腎功較好患者。
研究人員提示，腎糖異生和調節激素的分泌與腎功能密切相關，若腎功能受損，則可能導致糖異生總量減少和激素調節的滯後。這可能增加低血糖的嚴重程度、持續時間和發生風險。
值得注意的是，本研究發現，CKD非2型糖尿病患者也可能發生夜間低血糖。夜間低血糖較難以被察覺，特別是睡夢中發生的低血糖。晚期CKD患者的夜間低血糖發生風險較高，這表明患者有可能因此發生各種意外以及併發症，或需醫生特別注意。
除了夜間低血糖外，長期低血糖還可能使患者產生一定「耐受」，即不易產生低血糖相關癥狀。然而，長期低血糖卻會對患者產生隱秘的傷害，當患者出現癥狀時，機體可能已受損嚴重。
總之，低血糖的發生風險與腎功能密切相關，並且在未合併2型糖尿病的CKD患者中，也有較高的發生風險。然而，患者較難自我發現低血糖相關癥狀，且部分低血糖發生的時間處於夜間。在這種情況下，降低晚期CKD患者發生低血糖的風險應該是醫生的重要治療目標。
參考文獻：
1. Ushiogi Y, Kanehara H, Kato T. Frequency of Hypoglycemia Assessed by Continuous Glucose Monitoring in Advanced Chronic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Feb 1.
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