2022年12月5日，再鼎醫藥宣布，其合作夥伴Mirati Therapeutics公布了KRAS G12C抑製劑Adagrasib聯合PD-1抑製劑帕博利珠單抗一線治療攜帶KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的最新臨床數據。
此前，2021年6月，美國FDA已授予Adagrasib突破性療法認定，用於治療攜帶KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者。
2022年2月15日，美FDA已接受Adagrasib的新葯上市申請，用於治療KRAS G12C突變且此前接受過至少1次全身治療的非小細胞肺癌患者。
Adagrasib是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑製劑，不可逆且選擇性地結合至KRAS G12C並將其鎖定在非活性狀態，具有較長的半衰期，以實現持久和連續的KRAS抑制作用，並導致深而持久的抗腫瘤活性。Adagrasib的研究表明，該葯的半衰期長，組織分佈廣泛，耐受性好。研究結果顯示，Adagrasib在非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突變的實體瘤中顯示出單葯療效。
通用名：Adagrasib
代號：MRTX849
靶點：KRAS G12C
美國首次獲批時間：未獲批
中國首次獲批時間：未獲批
臨床數據
KRYSTAL-7試驗和KRYSTAL-1試驗主要是評估KRAS G12C抑製劑Adagrasib和PD-1抑製劑帕博利珠單抗作為攜帶KRAS G12C突變NSCLC患者一線治療的療效和安全性。
試驗結果顯示，試驗共入組了75例患者並可評估安全性，中位隨訪時間為3.5個月。
在臨床上可評估並接受過至少一次研究掃描的患者（n=53）中，Adagrasib聯合帕博利珠單抗在所有PD-L1亞組中顯示出初步臨床活性，客觀緩解率（ORR）為49%。此外，在數據截止至少6個月前入組的可評估響應的亞組中，26例患者中有6例的臨床反應發生在第二次研究掃描或之後，ORR為56%。
KRYSTAL-1 1b期隊列中，中位隨訪時間為19.3個月，7例可評估的患者ORR為57%，疾病控制率（DCR）為100%。其中，4例患者持續緩解超過9個月，有2例患者繼續接受治療並持續緩解超18個月。
安全性
在安全性方面，治療相關不良事件（TRAEs）為1-2級（39%）、3級（40%）和4級（4%），未觀察到5級TRAEs。TRAEs導致2例患者停用Adagrasib和帕博利珠單抗，2例患者僅停用帕博利珠單抗，沒有患者因為TRAE而僅停用Adagrasib。
其中，3級丙氨酸轉氨酶（ALT）/天冬氨酸轉氨酶（AST）的升高與任一種藥物作為單一療法時一致，且3級肝功能測試（LFT）的總發生率增加了9%。從給葯到ALT和AST升高的中位時間分別為26天和37天，只有1例患者在3個月後出現新的與治療相關的ALT/AST升高。
KRYSTAL-1試驗Ib期隊列的安全性與在KRYSTAL-7試驗中觀察到的一致，並展示了可控的安全性，沒有發生4-5級TRAEs。
小結
初步試驗結果表明，Adagrasib聯合帕博利珠單抗可能為NSCLC初治患者提供一種無需化療的選擇，該治療方案具有可控的安全性和令人鼓舞的臨床活性。在所有可評估的隊列中，肝臟相關的TRAEs主要是低級別的，發生在治療早期，3個月後再發生的可能性很有限。
參考來源：
https://ir.zailaboratory.com
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