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張小田教授帶你學習胃癌液體活檢新進展！
液體活檢是指對血液樣本進行的檢測，以尋找血液中的循環腫瘤細胞或腫瘤細胞DNA 片段，液體活檢可用於幫助早期發現癌症、指導治療、檢測癌症複發等。與組織活檢技術對比，液體活檢相對無創，且通過對多個時間點血液樣本的檢測，可以實時監測動態反映患者體內腫瘤負擔和腫瘤變異情況，有極大的臨床應用價值。在多種液體活檢技術中，循環腫瘤DNA（ctDNA）是應用場景最豐富的技術之一。
2022年11月9日，在第25屆全國臨床腫瘤學大會暨2022年CSCO學術年會上，來自北京大學腫瘤醫院的張小田教授就《ctDNA在胃癌診治中的應用與突破》這一話題做了精彩講演，我們一起來學習吧！
圖1 張小田教授在CSCO會議的學術講座
HER2陽性胃癌ctDNA檢測的3大臨床意義
ctDNA HER2檢測可以作為組織HER2檢測的有效補充。
Guardant360臨床試驗證據顯示，胃癌ctDNA NGS和組織HER2狀態（IHC/FISH）一致性為61%（17/28），靈敏度為58%（15/26），特異為100%（2/2）。結直腸癌血液NGS與組織（FISH or NGS）檢測HER2擴增一致性達83%（62/75），PPA為82%（32/39），NPA為83%（30/36）。
張小田教授介紹，IHC/FISH技術是組織HER2檢測的金標準，但胃癌HER2陽性檢測依然面臨著異質性和組織可及性的困境：HER2分子具有時空異質性，腫瘤組織的取樣的檢測結果可能不能反映腫瘤全貌，僅對主要病灶進行IHC檢測可能影響部分患者的治療決策。
而使用ctDNA檢測可以反映腫瘤組織HER2狀態甚至整個基因組狀態，全面預測並指導HER2陽性胃癌治療，取代再次活檢，評價藥物療效。
ctDNA在晚期胃癌抗HER2治療過程中可檢測療效及預後
臨床證據顯示，對40例接受抗HER2治療的晚期胃癌患者基線、治療後、疾病進展時的血樣進行ctDNA NGS檢測，通過分析TP53和HER2突變丰度，40%患者在CT評效前可被預測出疾病進展，相對CT可平均提前38.4天檢出疾病進展趨勢。
在預後檢測方面，對46例接受PD-1單抗治療的晚期胃癌患者治療基線及治療後血樣ctDNA 進行NGS檢測，最大體細胞變異等位基因頻率（maxVAF）下降25%比未下降者PFS更長（7.3個月 vs 3.6個月），有效率更高（53.3% vs 13.3%，p=0.06）。而TGFBR2、RHOA和PREX2的突變狀態影響免疫治療的PFS（p<0.05），CEBPA、FGFR4、MET或KMT2Bs變異的患者發生免疫相關不良事件可能性高（P=0.09）。
ctDNA助力探索免疫治療聯合抗HER2治療療效相關的生物標誌物
圖2.不同組胃癌患者的ctDNA基因富集圖
對接受免疫治療聯合抗HER2治療的胃癌患者血樣ctDNA檢測分析發現，HER2擴增、POLE變異顯著富集在最佳療效評估為部分緩解及完全緩解患者組。而納入信號通路RTK/RAS、PI3K、p53、cell cycle、WNT、ICI_neg_genes有害變異的「免疫相關負向基因集」變異顯著富集在疾病穩定及疾病進展患者組。
POLE常見突變為p.P286R，V411L，S297F，A456P和S459F，表明與免疫療效正相關。然而，對於一些不常見變異的臨床指導意義卻還不明朗，上述研究進一步提出了Polyphen-2預測有害變異：p.Y766F、p.K733N、p.L1766M和p.A546S&p.A2262S。
相比於ctDNA攜帶POLE野生型基因的患者，ctDNA攜帶POLE有害變異的患者ORR更高。而ctDNA攜帶「免疫相關負向基因集」變異與聯合治療療效差顯著相關，ctDNA「免疫相關負向基因集」變異可以作為「免疫治療+抗HER2聯合治療」的獨立預測因素。
ctDNA陽性胃癌患者，術後治療應更積極
在接受手術治療的胃癌患者中，微小殘留病灶檢測對於複發風險預測數據十分有限，而ctDNA可以有效的預測胃食管癌患者疾病的複發。
一項納入269名I-IV期胃食管癌患者（食管癌N=79，胃食管連接癌N=73，胃癌N=117）的臨床研究中，採用個性化定製的PCR檢測方法檢測患者血樣中的ctDNA，在I-III期患者術後檢測隊列中，相比ctDNA陰性患者，ctDNA陽性患者的預後更差（HR-9.0，p6.S0e-12），提示我們ctDNA陽性的患者需要更加積極的治療。
相比傳統影像學，ctDNA可提早約6個月發現疾病複發。一項納入46名I-III期接受手術切除的胃癌患者的臨床研究中，以ctDNA檢出到組織中出現的變異定義為ctDNA陽性，術前血液進行ctDNA的檢出率為45%。其中III期患者ctDNA檢出率為68%（15/22），I-II期患者ctDNA檢出率為21%（4/9）。
圖3. ctDNA檢測可以提早發現癌症複發
相比於影像學，ctDNA可以提早179天發現複發。張小田教授提到，如果使用ctDNA檢測技術早於影像學技術檢測到疾病複發，是否需要提前採取干預措施也是我們需要思考的問題。
ctDNA在胃癌轉移中的應用
PANGEN研究分析了80例胃癌原發灶和轉移灶的分子變異圖譜，大約有35%的胃癌患者（28/80）不一致，原發灶FGFR2、MET amp的比例分別為1.25%和5%；相應的轉移灶比例為5%和11%。16名HER2陽性患者，經治療後12.5%（2/16）轉變為HER2陰性；64名HER2陰性患者，3.1%（2/64）轉變為HER2陽性，說明胃癌患者在治療過程中，腫瘤組織HER2狀態也是動態變化的。
圖4.分子驅動治療的PANGEA臨床試驗中的基因組異質性
對於胃癌轉移的患者，ctDNA可以有效反映轉移灶的基因組特徵，28例轉移性胃食管腺患者的原發灶、轉移灶以細胞遊離DNA（cfDNA）檢測，36%（10/28）的患者原發灶和轉移灶基因組存在顯著差異，9例患者的治療方案據此做了相應調整。
目標基因擴增方面，85%(17/20)患者的轉移灶和cfDNA結果一數；而在原發灶和轉移灶基因組改變不一致的患者中，87.5%(7/8)患者的轉移灶和cfDNA結果一致提示相較於基於原發灶測序指導把向用藥，轉移灶或cfDNA測序具有更有效的指導意義。
1. 在HER2陽性胃癌中，ctDNA HER2檢測可以作為組織HER2檢測的有效補充，ctDNA在晚期胃癌抗HER2治療過程中可檢測療效及預後，ctDNA還可以助力探索免疫治療聯合抗HER2治療療效相關的生物標誌物。
2.在接受手術治療的胃癌患者中，ctDNA相對於影像學可以提早約6個月發現癌症複發。
3. 對於胃癌轉移的患者，ctDNA可以有效反應轉移灶的基因組特徵。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：朱子晴
責任編輯：Sweet
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