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前言：2022年11月5日至7日，AHA 2022以線上+線下的方式在芝加哥如期舉行。其中特色研究板塊「降脂治療的現在和未來」專場中彙集了多項血脂領域新型藥物的臨床研究成果，包括ORION-3研究（PCSK9 siRNA藥物Inclisiran）、ARCHES-2研究（ANGPTL3 siRNA藥物ARO-ANG3）和SHASTA-2研究（APOC3 siRNA藥物ARO-APOC3）。
Inclisiran作為全球首個小干擾RNA（siRNA）降脂藥物，能夠通過RNA干擾機制在表達水平阻斷肝臟前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）蛋白的合成，從而上調肝臟低密度脂蛋白（LDL）受體，降低循環低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。既往已有多個全球多中心III期降脂研究ORION-9、ORION-10、ORION-11發表，其結果充分證實了：在18個月研究期間，Inclisiran僅需一年兩針，即可實現強效、長久、平穩的LDL-C降低，降幅可達50%以上[1-3]。然而作為全新機制的小干擾RNA藥物，Inclisiran的長期安全性仍需臨床數據支持。ORION-3研究便是基於2期ORION-1研究，在原有52家中心382例患者基礎上，進行為期4年的開放標籤延長試驗，以探究Inclisiran長期的療效及安全性。
ORION-3 ：Inclisiran持久穩定
降低LDL-C，安全性良好
ORION-3研究作為一項多中心、開放標籤的延長試驗，共納入382例已經完成2期ORION-1研究的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危患者，分為 ① Inclisiran治療組（Inclisiran-only arm，N=290），來自原ORION-1研究中的inclisiran治療組，繼續接受額外4年的inclisiran治療；② 換藥組（switching arm，N=92），來自原ORION-1研究中的安慰劑組，先接受1年依洛尤單抗治療，然後換藥接受Inclisiran治療。
研究主要終點為第210天，Inclisiran治療組LDL-C較ORION-1基線的變化百分比。次要終點為Inclisiran治療組LDL-C、PCSK9及其他血脂指標較ORION-1基線隨時間的變化百分比和變化絕對值。探索性終點為換藥組的療效及安全性[4,5]。
圖1 ORION-3研究設計
ORION-3研究最終共有233例（80.3%）患者完成長達4年的隨訪，平均年齡為63.3歲，其中50.0%為≥65歲。ORION-1基線的平均LDL-C為128.9mg/dL（3.33mmol/L）[5]。
Inclisiran治療組（Inclisiran-only arm）結果顯示：第210天時，LDL-C較ORION-1基線降幅為47.5% (95%CI：-50.7，-44.3；p＜0.0001) 。整個4年研究期間，LDL-C較ORION-1基線平均降幅為44.2%，且該降幅持久穩定；PCSK9平均降幅為−62.2%至−77.8%。換藥組（switching arm）結果顯示：LDL-C較ORION-1基線平均降幅為45.3%[5]。
ORION-3安全性分析顯示：整個4年研究期間，Inclisiran總體安全耐受性良好，未發現新的不良反應。主要藥物相關不良事件為注射部位反應，均為輕中度且自限性[5]。
圖2 ORION-3研究 Inclisiran治療組LDL-C降幅
然而，能夠在長期研究中實現如此穩定的臨床療效和良好的安全耐受性，與Inclisiran作為新一類小干擾RNA藥物所獨有的RNA干擾機制和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統脫不開關係。
RNA干擾：諾獎發現，
精準調控基因表達
Inclisiran作為一類小干擾RNA藥物，其作用機制便是利用了體內天然的RNA干擾現象。RNA干擾（RNA interference）在1998年由美國科學家Andrew Fire和 Craig Mello所發現，兩人在2006年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，開啟了小干擾RNA藥物的新紀元[6]。
簡單來說，RNA干擾是一套生物體內天然存在、「師夷長技以制夷」的機制，即外源的雙鏈RNA能夠特異性地誘導細胞內與之配對的mRNA的降解[7-8]。小干擾RNA藥物便是這樣一類雙鏈RNA，其RNA序列經設計可特異性識別並誘導靶點蛋白的mRNA降解，實現精準的基因表達調控。因此，一方面小干擾RNA藥物理論上能夠靶向任何致病基因，干預傳統無法成藥的靶點；另一方面，小干擾RNA藥物僅在細胞質mRNA的水平進行調控，不影響其原有的DNA序列，也不影響其他基因的表達[7-8]。
圖3 小干擾RNA藥物在mRNA層面實現精準的基因表達調控
GalNAc遞送系統：
靶向肝臟，安全可靠
Inclisiran偶聯的GalNAc結構可協助其精準靶向肝臟。GalNAc是一類廣泛使用的小干擾RNA遞送系統，其作為一類碳水化學物基團，僅與肝細胞表面高度表達的去唾液酸糖蛋白受體 （ASGPR）結合[9-11]。因此憑藉GalNAc結構，Inclisiran能夠實現肝臟的定向攝取，降低其他臟器的潛在暴露風險，實現肝臟PCSK9蛋白的精準干預。
圖4 GalNAc標籤使得小干擾RNA靶向肝臟成為可能
總結
Inclisiran作為新一類小干擾RNA降脂藥物，既往研究已經充分證實了其在ASCVD及ASCVD等危人群中，一年兩針實現強效、長久、平穩降低LDL-C水平的臨床療效。而本次美國心臟協會科學會議（AHA） 2022年會公布的ORION-3研究，作為其首個前瞻性隨訪的長期研究，進一步將此結論由1.5年拓展至4年。同時，ORION-3研究也填補了降脂領域小干擾RNA藥物長期安全性的數據空白，豐富了小干擾RNA應用於慢病領域管理的經驗。最後，也期待Inclisiran能夠憑藉其一年兩針帶來的良好依從性，未來給中國ASCVD患者帶來新的治療機遇。
彭道泉 教授/主任醫師
中南大學湘雅二醫院心血管病研究室主任，中南大學血脂與動脈粥樣硬化研究所所長，教授，主任醫師，博士研究生導師；
現任中華預防醫學會心臟病預防與控制專業委員會常委，中國醫療保健國際交流促進會動脈粥樣硬化血栓疾病防治分會常委，湖南省心血管病專業委員會副主任委員，湖南省預防醫學會心臟病預防與控制專業委員會副主任委員，湖南省病理生理學會心血管專業委員會副主任委員；
《Lipid and Cardiovascular Research》雜誌及《中國心血管雜誌》編委，多項國際雜誌審稿專家。主要從事血脂、炎症與動脈粥樣硬化研究。先後在加拿大卡爾加里大學及美國克利夫蘭臨床中心博士後研究4年。獲得美國心臟病協會基金(1項)、國家自然科學基金（5項）、衛生部臨床重點項目（1項）等科研課題10餘項。在Nat Med, Eur Heart J等雜誌發表SCI論文42篇。在美期間獲專利創新獎2項。獲教育部、衛生部、省科委等科技成果獎4項。主編專著2部，參編專著7部。
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參考文獻：
[1]Ray Kausik K, et al. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519.
[2]Raal Frederick J, et al. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530.
[3]Wright R Scott, et al. 2021 Mar 9;77(9):1182-1193.
[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03060577?term=NCT03060577&draw=2&rank=1
[5]https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/planner.php?id=AHA22
[6]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/
[7]RNA Interference Pubmed MeSH. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68034622.
[8]Stanley T Crooke, et al. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4): 714-739.
[9]Rose Q Do, et al. Curr Cardiol Rep. 2013 Mar;15(3):345.
[10]Khvorova Anastasia. N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):4-7.
[11]Lancellotti Patrizio, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):e38.
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