隨着醫學的發展,儘管癌症治療方法層出不窮,但癌症治癒仍不可及,而免疫細胞療法的出現,讓癌症治癒成為可能。
免疫細胞已在腫瘤治療方面取得突破性進展,而目前NK細胞療法是最被看好的種子選手;
NK細胞在腫瘤免疫方面發揮重要作用,已經在多種惡性腫瘤的治療中取得顯著療效,包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌以及一些血液腫瘤等。
3個月:轉移病灶完全消失
一位51歲女性,於2008年12月出現下腹部疼痛、發脹、胸部有壓迫感,確診為胰腺癌,並且肺、肝等多部位出現轉移。
由於不適合手術和放療,只能使用化療。2009年1月,CA19-9的數值上升到318417。
2009年2月開始採用高度活性化NK細胞療法。第1次NK細胞治療後,2009年2月12日CA19-9的數值下降到7355。
第4次NK細胞治療後,CA19-9的數值下降到141,CEA和CA125的數值也同樣好轉。
2009年5月的CT檢查,結果表示轉移到肝臟和肺氣管淋巴結的腫瘤消失,原發的胰腺腫瘤也開始消失。

令人驚喜:腫瘤基本消失
一位74歲男性患者在2008年5月被診斷為結腸癌4期,接受手術,6月檢查發現已經轉移至肝臟25處。
6月開始化療,7月開始高度活性化NK細胞療法。化療7次,NK細胞療法5次治療後的檢查結果顯示:
轉移到肝臟最大的腫瘤的邊界開始模糊,有縮小的跡象,除此之外2個形狀明顯的腫瘤已經消失。
化療12次,NK細胞療法10次治療後,最大的腫瘤已經縮小到1/3;
化療21次,NK細胞療法20次治療後,最大的腫瘤基本消失,腫瘤標記物數值也恢復到正常範圍內,食慾恢復,體重也增加了。

NK細胞:天生的「抗癌」戰士
NK細胞又稱自然殺傷細胞(natural killer cell),是機體內重要的免疫細胞,可非特異性直接殺傷腫瘤細胞,這種天然殺傷活性無MHC限制,不依賴抗體,也不需要抗原致敏。
除了具有強大的殺傷功能外,還具有很強的免疫調節功能,與機體其他多種免疫細胞相互作用,調節機體的免疫狀態和免疫功能。
鑒於NK細胞自身的作用機制,在腫瘤免疫治療中,主要通過以下機制來促使NK細胞發揮最大的作用:
1. 穿孔素/顆粒酶殺傷腫瘤:NK細胞直接通過胞吐作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒,活化caspase途徑誘導靶細胞凋亡;
2. Fas/FasL途徑介導腫瘤凋亡:NK細胞通過程序性死亡受體配體的結合啟動靶細胞凋亡開關,介導靶細胞的凋亡。
3. 細胞毒作用殺傷腫瘤:NK細胞通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)發揮殺傷作用,IL-2和IFN-γ明顯增強NK細胞介導的ADCC作用。
4.分泌細胞因子調節免疫:活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因子,發揮調節免疫和造血作用以及直接殺傷靶細胞的作用。
這些效應功能是NK細胞用於殺傷腫瘤細胞的關鍵作用方式,為癌症提供潛在的治療手段。

2021年4月13日,Celularity宣布其NK細胞療法CYNK-001獲得了美國食品藥品監督管理局(FDA)的「孤兒葯」稱號,主要用於膠質母細胞瘤的治療。
目前,美國、日本、德國等醫療水平領先的國家,都在癌症的NK細胞療法方面取得了突破性的進展,國內也進行了多項NK細胞臨床研究,並顯示具有良好效果。
肺癌:NK+PD-1成王炸
國內研究表示:NK細胞聯合PD-1抑製劑可實現效果翻倍,且安全性良好。
研究顯示:NK細胞聯合PD-1抑製劑派姆單抗治療非小細胞肺癌的客觀緩解率達到36.5%,比僅接受派姆單抗治療的客觀緩解率18.5%提升近一倍!
同時,患者體內NK細胞數量顯著增加,循環腫瘤細胞(CTC)等腫瘤標誌物水平顯著下降,總生存期顯著延長,安全性及耐受性良好。

乳腺癌:疾病控制率78%!
2019年聖安東尼奧乳腺癌專題研討會上報告的結果,納入9例三陰性乳腺癌患者,採用同種異體NK細胞回輸與PD-L1抗體藥物聯合方案進行治療,獲得了78%的疾病控制率與67%的總緩解率,同時有2例患者獲得持續8~11個月的完全緩解。
試驗中所有患者的中位無進展生存期為13.7個月,遠遠超過了歷史對照中三陰性乳腺癌患者的3個月。同時,試驗中並未出現任何嚴重不良反應,提示治療耐受性良好。
肝癌:精準治療,控制率達71.4%
國內一項評估HANK細胞治療肝癌患者的研究顯示:高活性NK細胞對肝癌療效顯著,安全性良好;
採集患者本身或其親屬的外周血,體外培養誘導產生高活性 NK( HANK) 細胞,在第 14、15 和16天進行靜脈輸注,連續3次輸注為1個療程,每個患者接受至少1個療程的治療。
結果表明,經 HANK 細胞治療後,17例肝癌患者達到部分緩解2例,病情穩定8例;緩解率為14.3%,疾病控制率為71.4%。治療過程中 17例患者並未發生不良反應。
胰腺癌:總生存期提高一倍
2019年,第38屆JP Morgan醫療健康大會上,報告PD-L1.t-haNK聯合N-803療法治療轉移性胰腺癌效果顯著;
接受治療的12例患者,前10名患者達到部分緩解,1名患者在接受PD-L1.t-haNK和N-803的5次治療後,患者的腫瘤轉移已完全消退,並且確認了完全緩解。
中位總生存期增加了一倍以上(中位OS:8個月 vs 3個月)。
2020年10月啟動了一項單臂2期試驗,入組的18例二線或多線胰腺癌患者中,有15例(83%)至今仍然存活。

白血病:CAR-NK更具潛力
CAR技術是基因工程與免疫療法的完美融合,改造後的免疫細胞就像加裝了紅外製導功能的導彈,可以識別腫瘤細胞,實現精準殺滅。
CAR-NK細胞是通過在NK細胞上嵌入標誌物,使其可以精準識別癌細胞;且NK細胞不會釋放大量的炎症蛋白,避免細胞因子風暴。
2018年6月,在《Cell Stem Cell》期刊上發表的一項新研究稱,儘管誘導多能肝細胞(iPSC)來源的CAR-NK細胞表現出與CAR-T細胞相似的活性,但毒性較低,抗腫瘤效果更好。

2019年,德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心在《NEJM》雜誌公布了美國首個CAR-NK療法治療複發或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的結果。

研究顯示,11例患者中,8例患者對治療有反應,其中7例患者完全緩解,這意味着他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。
輸注後1個月內對CD19 CAR NK細胞療法的反應明顯,並且在輸注後1年內確認了這項治療的持久性。
淋巴瘤:客觀緩解率達到100%
在2021年AACR會議上,美國MD安德森癌症中心公布的一項臍血來源的自然殺傷(cbNK)細胞聯合先天細胞接合劑(ICE®)AFM13(CD16A / CD30)治療淋巴瘤的臨試驗結果。

入組的4名複發/難治性CD30陽性淋巴瘤患者接受過各種療法,但效果均不理想。
隨後這些患者開始接受AFM13聯合cbNK細胞治療,4名患者均出現強烈響應,病灶顯著縮小,其中包含兩名完全緩解和兩名部分緩解,總體客觀緩解率為100%;
NK細胞的五大優勢:
1.適應證廣:NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用,已經被廣泛應用於各種癌症,如血液系統腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。
2.精準抗癌:NK細胞提供「現成」免疫療法,如CAR-NK加強了NK細胞活性,有效降低NK細胞受到的抑制,抗腫瘤效果更好,幾乎不存在細胞因子風暴。
3.抗複發性強:對於手術後殘存腫瘤細胞的清除,對於手術後抗複發性與轉移治療,配合放化療更有顯著療效。
4.作用迅速:NK細胞「殺敵」迅速,可在5分鐘內將癌細胞,細菌、病毒侵染的細胞殲滅,同時活化吞噬細胞,增加它對腫瘤的清理能力,高效保衛我們的身體不受損害。
5.聯合增效:加強放化療的治療效果,增加放化療對癌細胞的敏感性和殺傷率,同時減輕放化療的副作用,提高機體免疫力。
隨着科學家們對NK細胞抗癌潛力的不斷挖掘,在未來NK細胞也會成為像T細胞那樣廣泛用於癌症治療的方法,同時癌症患者也會有越來越多的治療選擇。
二十一世紀註定是細胞治療的時代,最好的醫生就是自己的免疫力。