新莽地皇四年（23年）二月，漢宗室後裔劉玄被綠林軍推舉為皇帝，他恢復漢制，改元更始，史稱更始政權。劉玄即位後，派王風、王常、劉秀進攻昆陽（今河南葉縣）。昆陽被快速攻下後，他們又相繼攻下了臨近的郾城（今河南郾城縣）和定陵（今河南郾城縣西北）。
聽說綠林軍擁立劉玄稱帝，並接連攻佔了幾座城池後，王莽非常驚恐，寢食難安，急忙派遣大司空王邑、司徒王尋等到洛陽，徵發各地精兵前往昆陽鎮壓綠林軍。
王邑等到達洛陽後，率領各州郡長官帶領的各路精兵42萬出征，另外還有在路途上的後續部隊絡繹不絕地趕來。王邑軍旌旗千里，聲勢浩大地向昆陽進發。五月，王邑等兵臨昆陽。
此時，昆陽城中只有八九千人，劉秀說服諸將固守昆陽，以拖住莽軍，等待進攻宛城的大軍前來接應。於是，劉秀令王鳳、王常領兵在城內堅守，自己則與李軼等率13騎，趁王邑軍在城南尚未形成合圍之時，乘夜潛出南門，奔赴定陵、鄙縣調集援軍。
王邑、王尋進抵昆陽後，依仗人多勢眾，決定強攻，命先到昆陽的10萬人列營百餘座，將昆陽城團團包圍。隨後，王邑派人用撞車等攻城器械破壞城垣，並挖掘地道，企圖強攻取勝。
在百姓支持下，守城綠林軍奮力抵抗，多次擊退王邑軍的進攻。劉秀等人到定陵、郾縣後，說服了不願出兵的諸營將領，調集步騎精銳萬餘人前來救援。劉秀自率千餘人為前鋒，距王邑軍約五里外列陣。王邑、王尋恃眾輕敵，只派少數兵力迎戰，被劉秀擊斬千餘人，銳氣大減。此時，綠林軍主力已攻克宛城的消息尚未傳到昆陽，為鼓舞士氣，劉秀假傳主力克宛城戰報。王邑軍聽說宛城被攻克，頓時軍心動搖，劉秀決定乘機出擊，他精選勇士3000人，遷回到昆陽城西，渡過昆水（今河南葉縣輝河）,出其不意地從王邑軍側後方猛擊其指揮部。王邑、王尋此時仍很輕敵，又恐出兵會使郡兵失去控制，於是令各營不準擅自出兵，他們自率萬餘人迎戰。劉秀軍勇猛衝殺，勢不可當，王邑軍陣勢大亂，王尋被殺。這時，昆陽城內的綠林軍乘勢出擊，內外夾攻，王邑軍紛紛奪路逃命，互相踐踏，死傷慘重。後來又遇到大風雷雨，潰水（今河南葉縣沙河）暴漲，王邑軍渡河逃亡，被淹死10000多人，王邑只率幾千人狼狽逃回洛陽。
經過這次惡戰，王莽的主力部隊基本上被消滅，新莽政權搖搖欲墜，處於風雨飄搖之中。
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