文 | 腦聲常談
很多自閉症孩子表現出一種矛盾的狀態：一方面他們對某些聲音、光線極度敏感（感覺過載），另一方面又沉浸在自己的世界裏，對別人的呼喚充耳不聞（社交迴避）。
基於此，2026年3月7日，暨南大學師蕾、彭穎慧、葉文才研究團隊在《molecular psychiatry》雜誌發表了「correction of eif4e overactivation rescues translatome imbalance and core asd-like behaviors in valproic acid-induced offspring mice」,揭示了校正eif4e過度激活可挽救丙戊酸誘導子代小鼠的翻譯組失衡及核心孤獨症樣行為。
這項研究揭示了自閉症譜系障礙（asd）的新機制：在丙戊酸（vpa）誘導的asd小鼠模型中，大腦皮層出現了全局蛋白質合成過度增強。整合分析發現，這種異常並非源於轉錄水平，而是表現為核糖體和線粒體相關基因在翻譯和蛋白水平的顯著上調。進一步研究證實，翻譯起始因子eif4e的過度激活是導致上述翻譯組異常及線粒體功能障礙的關鍵原因。重要的是，在幼年時期使用藥物抑制eif4e磷酸化，能持續緩解小鼠成年後的asd樣社交缺陷和刻板行為。
圖一 vpa 誘導的自閉症小鼠皮層新生蛋白合成亢進
作者給孕鼠注射vpa成功誘導出自閉症小鼠模型，雄性小鼠的自閉症癥狀（社交差、愛反覆理毛）更明顯，還伴有焦慮，雌性癥狀較輕，後續只研究雄性。
檢測發現，這些小鼠出生後早期大腦蛋白合成正常，到 35 天時大腦皮層蛋白合成明顯增多，海馬無變化。
進一步分析顯示，vpa 主要影響基因的翻譯過程（而非轉錄），且對不同長度的基因 mrna 影響不同：短 mrna 更易被翻譯（多是線粒體、核糖體相關基因），長 mrna 更難被翻譯（多是突觸相關基因），最終導致大腦翻譯組失衡，影響大腦功能。
圖二 vpa 小鼠皮層線粒體與突觸形態異常
由於 vpa 暴露小鼠皮層的翻譯組和突觸蛋白組都出現線粒體複合物及氧化磷酸化相關蛋白上調，作者進一步觀察了線粒體形態與功能變化。
結果顯示，vpa小鼠皮層atp含量整體升高。作者重點觀察了與社交行為密切相關的內側前額葉皮層，電鏡結果發現，vpa 小鼠突觸區線粒體面積、長寬比及數量均明顯增加；同時不對稱突觸的突觸前面積、直徑變大，突觸囊泡密度減少，突觸長度也有增加趨勢，突觸後結構無明顯變化。
這些結果說明 vpa 小鼠內側前額葉皮層的突觸線粒體和突觸前結構出現形態異常，與翻譯組差異基因富集結果一致。體外原代皮層神經元實驗也證實，vpa 處理後神經元樹突線粒體膜電位升高，但突觸密度明顯降低，進一步說明宮內 vpa 暴露會導致皮層神經元線粒體功能增強、突觸數量減少。
圖三 幼年期eft508逆轉vpa小鼠自閉症樣行為
由於在表達 eif4e‑s209d 的細胞中觀察到的翻譯異常，與vpa子代小鼠皮層的改變十分相似，作者進一步探究糾正 eif4e 過度磷酸化能否改善動物異常。
eft508 是可透過血腦屏障的mnk1/2抑製劑，已有研究表明它能改善自閉症模型小鼠的行為缺陷。作者先證實，給幼齡小鼠腹腔注射 eft508 1 小時後，可明顯抑制皮層 eif4e ser209 位點的磷酸化且不影響小鼠自主活動，無明顯行為副作用。給葯前作者先通過社交實驗確認 vpa 模型構建成功，隨後在小鼠 3–4 周齡連續 4 天注射 eft508，並在每次行為測試前 1 小時補打一針。
結果顯示，幼年期 eft508 處理可有效逆轉 vpa 小鼠皮層 eif4e 的高磷酸化，並顯著恢復三箱實驗中的社交趨近與社交新奇能力，同時減少刻板理毛行為，但對焦慮樣行為無改善作用。更重要的是，幼年期給葯的改善效果可持續到成年期，成年後 vpa 小鼠皮層 eif4e 磷酸化仍維持正常，社交缺陷和刻板行為也得到長期糾正。
總體表明，幼年期使用 eft508 對 vpa 暴露小鼠的社交與刻板行為具有短期及長期改善作用。
總結
這項研究不僅首次打通了自閉症「環境因素」與「遺傳因素」之間的關聯，還為自閉症的病理研究提供了新方向，對「大腦蛋白合成異常如何導致自閉症」有了更清晰的認識，也為後續相關研究和干預提供了有力支撐。
文章來源：
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03517-3
更多精彩內容，關注鈦媒體微信號（id：taimeiti），或者下載鈦媒體app
