只有拿出足夠有力的數據證明藥品療效才能救綠谷
文｜《財經》記者 辛穎 凌馨
編輯 | 王小
2025年6月12日傍晚，《財經》在國家藥品審評中心（CDE）官網確認，阿爾茲海默病用甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）再註冊最新進展，臨床、藥學、統計、合規等四項審評任務進展指示燈已滅。
綠谷醫藥相關人士對《財經》稱，這代表上述審評過程「都通過了」。對於這幾個環節的進展是否代表藥品即將獲批等問題，綠谷醫藥表示無法回應。
此前，綠谷醫藥曾表示，公司研發的九期一已停產，與此項目相關的人員放假待崗，僅發放最低工資2600餘元。
據《財經》了解，綠谷醫藥位於全國各地的一些辦公區、廠區已暫停運行。公司約有1500名員工。
九期一停產的原因，是藥品註冊證到期。至於九期一未來能否成功再註冊，綠谷方面表示，要等監管部門的決定。另據《財經》了解，綠谷醫藥並無其他已上市藥品或重要在研產品。
全球都缺乏能治癒阿爾茨海默病的有效藥物，這在醫藥界是一個痛，即便是對病情有改善的藥物也寥寥無幾。因此，2019年11月有條件獲批上市時，一位原葯監系統人士曾對《財經》表示，全世界17年沒批過治療阿爾茲海默病的新葯了，批了就可能是個「原子彈」。
然而，伴隨着九期一的一直都是爭議，而非掌聲。業界對它的質疑包括Ⅲ期臨床試驗時間僅九個月、採用的療效判定方法恐受主觀干預、生物標誌物不明確等問題。
九期一能拿到註冊許可證嗎？
就在一天前，6月11日，對於九期一此次能否通過再註冊、項目能否重啟，綠谷醫藥相關人士的說法還是，「公司目前沒有一個判斷」，目前該葯正進行再註冊，「已經完成了專業審評，進入到綜合審評的階段了，正在等待葯監局審批結果」。
藥品註冊證到期未及時再註冊的情況，在業內相當罕見。一般藥品註冊許可證有效期為五年，根據相關規定，到期前六個月企業就應申請再註冊。如果還想繼續銷售，很少有企業會錯過再註冊的時間窗口。
九期一未能及時再註冊的「例外」，在一些社交平台引發了業內人士和患者的討論。
一位藥品行業專業人士告訴《財經》，「是有一些情況國家局收到企業的數據，也不肯定也不否定，就拖着不批，在行業內，拖着不批就等於否定，很少會直接發一個紙質版的明確不予批准。企業原來的證件過期後，那不能叫停產，是沒有資質生產了，這件事就黃了。」
當初，九期一是通過優先審評程序有條件批准上市的。對此類藥物，逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大於風險，國家藥品監督管理局應當依法處理，直至註銷藥品註冊證書。
九期一的研究者、中科院上海藥物研究所研究員耿美玉曾在藥物受到質疑後稱，有條件審批是因為在新葯申報資料中，關於大鼠長期致癌性試驗的正式報告還沒有提交。
按耿美玉當時的說法，國家葯監局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大，特別是基於現在已經完成的大鼠致癌試驗結果，所以允許該藥物先上市，同時三個月之內把資料補交上去。到2019年12月，她就對外表示，該報告已在12月26日提交。
按國家葯監局的相關要求，申請人在九期一上市後，應繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善分析方法。耿美玉當時也表示，會按照國家葯監局的要求，做新葯上市之後再評價，以及真實世界的研究。
綠谷醫藥的確開展了更多研究。2020年4月，該葯獲美國食品和藥品監督管理局（FDA）批准進入國際多中心III期臨床研究，主要涉及中、美、歐三地。但在2022年5月13日，綠谷宣布，因資金和新冠疫情等原因終止該臨床試驗。
兩項涉及3300名受試者的真實世界研究，也未發佈終期數據。綠谷醫藥相關人士稱，「那個是計劃在（今年）下半年公布的，目前還在進程中。」
2025年5月16日，綠谷醫藥曾通過微信公號推文披露上述真實世界研究中期結果，稱經過為期兩年觀察，阿爾茨海默病初治患者在使用甘露特鈉單葯治療（單方）一年時，其認知功能和日常生活能力均獲得基線以上的改善（逆轉）。在安全性方面，甘露特鈉在老年人常見伴發疾病下及老年人常用藥物合併使用，不存在潛在安全性風險。
葯智網聯合創始人李天泉對《財經》分析，因為這款葯的臨床試驗還在進行，除非後面能夠拿出足夠有力的數據證明藥品的療效，才有可能重新獲得葯監部門的認可。
九期一臨床研究為何受質疑？
一位綠谷製藥相關負責人曾告訴《財經》，這項研究已歷時22年，耗費30億元。
九期一最早立項於1997年，研發團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默病的寡糖片段，即代號為「1」的聚甘露糖醛酸，自此正式開展系統的成藥性研究，故取名為「971」。
早在2018年10月18日，綠谷製藥就向國家藥品審評中心（CDE）提交甘露特鈉膠囊150mg規格和450mg規格的一類新葯上市申請。這款葯，用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。
150mg規格甘露特鈉膠囊於2019年11月2日有條件獲批上市，並於12月29日正式上市，定價895元/盒。450mg規格的則在2022年4月2日，綠谷製藥向國家葯監局主動撤回上市申請。
九期一獲批，受到的最強烈質疑就是，該葯研究方法能否證實藥物的療效。
前述原葯監系統人士曾回憶，在早期批准的臨床實驗方案中，評價藥品是否有效，主要是依據認知功能表的測評。患者吃了葯，大夫來問，患者來答，以此看日常認知功能是否得到改善。
在全國34家三甲醫院開展的「九期一」臨床試驗中，共有1199例受試者參加，共完成818例受試者的服藥觀察。患者隨機入組，每日兩次450 毫克口服藥物或安慰劑，為期36周。受試者均為輕度至中度阿爾茨海默病。結果顯示，主要療效指標認知功能改善顯著。認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善了2.54分。
ADAS-cog量表由12個項目組成，評分為0-75分，程度從「無錯誤或無損害」到「嚴重損害」。臨床上通常將降低 4 分作為抗痴呆藥物有效的標準，與對照組相差≥2.5分才能證明治療組有效。這是那一時期阿爾茲海默病相關研究的一個共同方法。
採用這種量表評估療效，如果想要取得更準確、更有說服力的結果，有專業人士提出，需要兩三年，甚至三四年時間。
九期一的審批過程恰好是處在中國改革的過渡期，它的臨床實驗，按照現在的藥物研發原則，需要一些客觀指標。
在中國葯審改革快速推進的幾年中，確實給過企業一些空間，「如果推出了新標準，企業可以把原來的申請方案撤回去，按照新的標準申報審批；也可以繼續按照原來的方案推進，如果審評上市後，就必須在規定時間內按新標準補充實驗，尤其在一些仿製葯的審批上是這樣掌握的。」原葯監系統人士曾說。
近年來，中國對「認知功能」相關的臨床實驗要求逐步完善，增加了客觀的標誌物設定。2025年5月19日，國家葯監局葯審中心發佈了《阿爾茨海默病藥物臨床試驗技術指導原則（試行）》。其中，在關鍵技術考慮上，專門解釋了生物標誌物的作用和類型。
在九期一的真實世界研究中，「3300例研究中，部分患者有生物標誌物追蹤，追蹤標誌物包括腸道菌群和澱粉樣蛋白 PET。」綠谷醫藥相關人士告訴《財經》。不過，已經公開的中期分析中，未見披露生物標誌物的相關數據，而是公布了ADAS-cog等量表數據。
還會有多少「九期一」？
「九期一隻是最受關注的一個，此前也有附條件上市又退市的創新葯，未來這樣的葯還會繼續出現，這也是在給創新藥行業提個醒。」上述藥品行業專業人士說。
中國藥品附有條件批准始於2016年，是為了讓臨床急需、沒有的新葯早點讓患者用上。
最知名的案例為2018年默沙東的九價人乳頭瘤病毒HPV疫苗，八天獲批在中國上市，就是有條件批准。這些藥品、疫苗上市後須在中國受試者中補充開展臨床研究。
「有條件批准」升級為「附條件批准」，是在2020年，隨着新版《藥品註冊管理辦法》落地正式實施。
葯智網數據庫顯示，目前有200多條附條件批准上市的藥品信息。按照藥品註冊許可證五年有效期來看，越來越多的國產創新葯，將迎接上市後「續證」考驗。
在國際上，附條件批准後被撤銷也是常事。中國醫藥創新促進會政策研究中心胡萍在文章中介紹，美國加速批准後有後續結果的207個品種中41個藥品被撤銷資格，佔比高達20%。其中，抗腫瘤藥品佔65%，抗感染/傳染葯佔22%。
李天泉認為，「九期一這次遇到的麻煩，對整個行業發展或許是好事。如果附條件上市的藥品，都可以輕易『轉正』，那麼審評官員其實會更加謹慎，因為他知道這就是一錘定音。」
對葯企而言，即便五年後有退市風險，葯企也賺了五年的錢，因此有些企業會毫不猶豫爭取。
多位業內人士提及，這對於患者可能就是「人財兩空」。2021年九期一通過藥品談判納入國家醫保目錄，價格由895元降至296元。綠谷醫藥相關人士介紹，至今甘露特鈉膠囊已累計有超50萬名患者，僅2024年銷量就超210萬盒。
有業內人士建議，考慮制度限制企業在附條件獲批期間的盈利，比如以較低的價格銷售。
責編 | 張生婷
題圖 | 視覺中國
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