Circ Res | 上海交通大學閆小響/張瑞岩等團隊合作揭示血管平滑肌細胞NR4A3驅動動脈鈣化的新機制

引言

動脈中層鈣化(medial arterial calcification, mac)是一種不同於動脈粥樣硬化的慢性全身性血管疾病，常見於慢性腎病、糖尿病和老年人。之前的研究表明，nr4a3是一個孤兒核受體，是載脂蛋白a-iv誘導的動脈粥樣硬化進展的關鍵調節因子；然而，其在血管鈣化中的作用尚不清楚。

2024年4月17日，上海交通大學閆小響、張瑞岩、首都醫科大學gao fei共同通訊（馬文琦、賈康妮及程豪邁為論文的共同第一作者）在circulation research （if 20）在線發表題為「orphan nuclear receptor nr4a3 promotes vascular calcification via histone lactylation」的研究論文，該研究表明孤兒核受體nr4a3通過組蛋白乳酸化促進血管鈣化。nr4a3在慢性腎病小鼠、1,25(oh)₂vitd₃超載小鼠和人鈣化主動脈組織中的表達上調。nr4a3缺乏保留了血管平滑肌細胞的收縮表型，抑制了成骨細胞分化相關基因的表達，減少了血管中的鈣沉積。此外，nr4a3缺乏降低了鈣化過程中的糖酵解速率和乳酸生成，並降低了組蛋白的乳酸化。

機制研究進一步表明，nr4a3通過直接結合2個糖酵解基因aldoa和pfkl的啟動子區域並驅動其轉錄起始，從而增強糖酵解活性。此外，組蛋白乳酸化在體內和體外都促進了中層鈣化。nr4a3缺乏抑制了phospho1(磷酸酶孤兒1)的轉錄激活和表達。一致地，在nr4a3過表達的血管平滑肌細胞中，phospho1的藥理抑制減弱了鈣沉積，而過表達的phospho1逆轉了nr4a3缺乏在血管平滑肌細胞中的抗鈣作用。綜上所述，該研究表明nr4a3介導的組蛋白乳酸化是一種新的代謝組-表觀基因組信號級聯機制，參與了中層動脈鈣化的發病機制。