汪勝研究員解釋
多靶點分子ihch-7179的變形機理
吞下一粒葯，精神分裂和痴呆的小鼠既改善了認知功能，又抑制住了精神錯亂的癥狀。國際著名學術期刊《細胞》昨天深夜上線了來自中國科學院分子細胞科學卓越創新中心汪勝研究組的一項重要發現：他們發現了一種新的藥物設計方式，能讓一種藥物分子在體內通過摺疊變形，適配不同的靶點，根據治療所需，精準撥動其「開關」。
什麼才是一個好葯？曾經，「一把鑰匙只開一把鎖」地精準作用在一個靶點上，有效治癒疾病，是新葯開發的一條重要標準。然而，對於雙相情感障礙、躁鬱症等精神疾病，乃至糖尿病、腫瘤等多靶點複雜疾病，未來的好葯標準或許會變成「一把鑰匙同時開關幾把鎖」。
曾在美國國家心理衛生院精神藥物篩選中心從事精神藥物研究多年，汪勝在2018年回國建立研究組時，就萌生了開發這樣一種「未來藥物」的想法。
「精神疾病的發病機理異常複雜，癥狀表現千差萬別。傳統的單一靶點藥物難以滿足精神病患的需求。」汪勝解釋，研發一種能夠同時作用於多個靶點的藥物變得至關重要，可以說多靶點藥物是治療複雜精神疾病的一大利器。
為何設計多靶點、多功效藥物這麼難？關鍵在於可控。一直以來，藥物的副作用就來自其「多靶點」發揮作用，在治病之外又干擾到其他正常工作的分子機器。其實，已有藥物研發者在嘗試開發「一石二鳥」的藥物。就在2022年，汪勝研究組就設計出一種能同時激活血清素和多巴胺受體的分子。如今，這個可用於治療精神分裂症的藥物分子正在進行長期毒理試驗，如一切順利則有望於今年夏天申請臨床批件。
「不過，要讓一個分子對靶點區別對待，有揚有抑，設計難度就大大增加。」汪勝說，這需要化學分析與合成、藥物靶點、計算機篩選、生物實驗等多個學科的跨專業合作。
得益於上海生物醫藥高水平科研機構與人才的集聚，汪勝在短短一年多內組建起了一支多學科背景的聯合團隊，從2019年開始對這一難題進行攻關——以血清素1a受體和2a受體為藍本，研究組設計出了代表性多靶點分子ihch-7179。在篩選了幾萬個化合物後，他們最終找到了10個符合條件的分子，其中7個有成藥的潛力。
「這次《細胞》發表的分子，在進入體內後，會在靶點的牽引下，根據『鎖』的形狀變形，並與之結合。」汪勝介紹，遇到血清素2a受體時，ihch-7179會「彎折向下」，潛入其結合點深部以抑制其活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀；當它遇到血清素1a受體則「舒展向上」並對其激活，從而起到改善精神病患認知功能的作用。
多種臨床前動物模型實驗證明，ihch-7179相關的行為藥理研究支撐了多靶點分子的多重功效活性與其潛在的臨床應用價值。雜誌審稿人評價該成果「深化了我們對於複雜精神疾病治療的藥理認知」，將為未來開發更多、更有效針對複雜疾病的多靶點藥物提供了重要的理論指導。
作者：許琦敏
文：許琦敏圖：受訪者提供編輯：許琦敏責任編輯：任荃
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