根據最近發表在《臨床腫瘤學雜誌》上的一項研究，在晚期RAS/RAF野生型結直腸癌（CRC）患者中，抗EGFR治療的耐葯機制因治療方案而異。雖然獲得性基因組改變在三線接受單葯EGFR抑製劑的患者中很常見，但在一線接受抗EGFR聯合化療的患者中，其他的耐葯機制佔主導地位。
德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究作者Christine Parseghian博士表示：「我們是首個真正證明與一線治療中使用抗EGFR聯合化療的患者相比，三線單獨抗EGFR治療並有反應的患者更有可能發生獲得性突變的研究。」
研究人員總結說，這些結果與類似分析的其他最新數據一致，對於為未來的臨床試驗提供信息至關重要。Parseghian博士表示，「這對尋找抗EGFR再挑戰的前瞻性研究具有直接的實際意義，迄今為止，這些研究一直由獲得性MAPK突變指導，研究結果強調了解決非基因組耐葯機制的必要性」。
研究設計
鑒於耐藥性的發生與死亡風險的增加有關，確定抗EGFR治療耐藥性機制一直是CRC研究的一個重要目標。眾所周知，獲得性耐葯突變只能在約40%的患者中發現，這表明其他耐葯機制可能有所突破。為了進一步研究這一點，Parseghian博士及其同事分析了循環腫瘤DNA（ctDNA）的配對樣本，以無創地評估與抗EGFR治療後耐藥性相關的分子變化。
該研究的重點是來自RAS/BRAF/EGFR野生型轉移性CRC患者的配對血漿樣本，這些樣本來自於3項一線抗EGFR聯合化療（147名患者）或三線抗EGFR單葯治療（422名患者）的大型隨機試驗。通過比較基線和疾病進展的配對樣本，研究人員可以評估耐藥性的演變。他們還評估了CRC細胞系中對抗EGFR治療和化療耐葯發生的基因轉錄變化。
主要發現
研究人員發現，接受單葯EGFR抑製劑治療的患者獲得性突變率高於接受抗EGFR聯合化療的患者（46% vs 9%;P<0 .001）。以前有人提出，當基線存在的亞克隆突變擴大並變得顯性時，可能會出現治療耐藥性。然而，在這些分析中，基線亞克隆突變很少在進展中擴展為克隆。在所有測試的基線樣本中，27%的患者存在KRAS/NRAS/BRAF/MAP2K1/EGFR的亞克隆突變，其中檢測到171個突變。這些突變中只有8%在進展時是克隆性的;更常見的是，它們仍然是亞克隆的（44%）或檢測不到的（49%）。
研究人員還進行了臨床前研究，以調查一線環境中對抗EGFR和化療的共同耐葯機制。他們發現，對抗EGFR抗體西妥昔單抗或化療具有獲得性耐藥性的CRC模型通過轉錄機制對替代藥物具有交叉耐藥性。
Parseghian博士總結道：「綜上所述，我們的研究結果導致了這樣的假設，即在一線環境中，腫瘤細胞更有可能產生單一的轉錄組耐葯機制，該機制足以對抗抗EGFR和細胞毒性化療」。相反，在後期的治療中，當細胞毒性藥物通常不聯合使用或細胞毒性方案提供較少的選擇壓力時，耐葯的基因組機制佔主導地位。
未來方向
儘管這些研究為抗EGFR治療耐葯的潛在機制提供了重要的見解，但許多問題仍未得到解答，需要進一步的工作來揭示轉錄組耐葯機制的作用並確定對治療的潛在影響。然而，這些發現為尋找靶向治療的耐藥性和使用ctDNA預測對抗EGFR再挑戰反應的研究提供了基礎。
參考文獻
1. Parseghian CM, Sun R, Woods M, et al. Resistance Mechanisms to Anti-EGFR Therapy in RAS/RAF Wildtype Colorectal Cancer Vary by Regimen and Line-of-Therapy. J Clin Oncol. 2022;JCO220142.
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3. Sartore-Bianchi, A., Pietrantonio, F., Lonardi, S. et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022;28(8):1612-1618.
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