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編者按：近日，2021年第7屆歐洲卒中組織大會（ESOC）以線上虛擬會議形式成功召開，9月3日R.Al-Shahi Salman教授在會上公布了RESTART研究3.5年隨訪結果，再次證實腦出血後重啟抗血小板治療的安全性，結果同步在線發表於JAMA Neurology。
抗血小板治療是缺血性卒中二級預防的基石，但抗栓治療中出現腦出血的卒中患者如何再抗栓治療一直頗具爭議。早期啟動抗栓可能引起血腫擴大、後期出血複發，對此類腦出血患者究竟是放棄抗栓治療，還是重啟？以及重啟的時機何時最佳？這些問題長期困擾着臨床醫生們。2019年ESOC開幕式主會場，英國愛丁堡大學Rustam Al-Shahi Salman教授發表RESTART（The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial）研究，觀察了出血後重啟抗血小板治療對出血複發的影響，以及其預防血管閉塞事件的凈獲益。該研究結果同步在線發表於LANCET雜誌。
ESOC 2019 Rustam Al-Shahi Salman教授發表RESTART
RESTART：卒中後腦出血患者的抗血小板治療，重啟or放棄？
研究方法
RESTART研究是一項在英國122家醫院進行的前瞻性、隨機、開放標籤、盲法終點、平行對照試驗。納入≥18歲發生自發性顱內出血且存活時間超過24 h的患者，發生腦出血時正在接受抗栓治療（抗血小板或抗凝治療）預防閉塞性血管疾病，發生腦出血後則終止抗栓治療。參與者按1∶1比例隨機分配至啟動或未啟動抗血小板治療兩組。主要終點為致死或非致死複發性癥狀性顱內出血，次要終點為所有主要出血事件和主要閉塞性血管事件的複合終點。
研究結果
2013年5月22~2018年5月31日期間，共納入537例腦出血發生時正在接受抗栓治療的患者，從發生腦出血到隨機入組的中位時間為76天。平均年齡72歲，以白人為主（92%）。62%參與者有腦葉出血，88%參與者既往有過至少一次缺血性事件，3/4參與者有高血壓史。
從Kaplan-Meier生存分析模型來看，對於主要終點，啟動抗血小板治療組有減少癥狀性腦出血（sICH）複發傾向但是無顯著統計學意義[12（4%）vs. 23（9%），aHR 0.51（95% CI：0.25～1.03）；P=0.060，圖1]，複合性次要終點，啟動抗血小板治療似乎可降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中（缺血性、出血性或不明原因）或血管性死亡的發生率（aHR 0.65，95％ CI：0.44～0.95，P=0.025）。
圖1 隨訪期間發生首次複發性癥狀性腦出血的K-M曲線
主要終點亞組分析中，非腦葉出血啟動抗栓治療能減少69%的sICH事件，但是腦葉出血並沒有增加sICH複發風險[0.75（0.30~1.87）]，出血部位與抗血小板治療之間無交互作用（圖2）。
圖2 對發生首次複發性癥狀性顱內出血風險的預設亞組分析
RESTART影像亞組結果
同步發表在Lancet Neurology的影像亞組則進一步分析了微出血（CMB）部位（腦葉 vs. 其它部位），數量（0~1 vs. 2~4 vs. ≥5）與卒中複發的相關性。該影像亞組共有254例（48%）參與者在隨機前進行了MRI檢查（抗血小板組122 vs. 對照組132），從發病到MRI檢查的中位時間為55天。40%為腦葉出血，其中的93例（40%）為≥2個CMB，62例（26%）≥5個CMB；47例（20%）很可能為腦澱粉樣血管病（CAA），30例（13%）為可能CAA。
亞組分析發現CMB明顯增加了卒中複發風險[sICH：HR=3.62（95% CI 1.34~9.79）；缺血性卒中：HR 1.92 （0.83~4.46）]，且CMB數量與卒中複發呈線性相關，這與以往觀察性研究類似。但是，抗血小板治療並不額外增加伴有CMB腦出血的主要結局風險。抗血小板治療與CMB數量、部位之間沒有任何交互作用（所有P interaction>0.05）。此外，抗血小板應用也沒有額外增加伴有CAA的腦出血複發風險。
RESTART影像亞組分析結果顯示了抗血小板治療對伴有CMB的二級預防的安全性。這似乎意味着抗血小板治療在合併CMB患者中應該是安全的。鑒於CMB缺血複發風險明顯高於出血複發風險，因此對於伴有CMB的腦出血二級預防抗栓葯的安全性和有效性值得進一步大樣本量RCT研究證實。
時隔兩年，RESTART研究延長隨訪結果公布
為監測依從性，增加隨訪時間，並提高抗血小板治療對複發性顱內出血和主要血管事件影響的評估精確度，研究者對RESTART研究隨訪延長至7年。
在這項隨機臨床試驗，初始隨訪於2018年11月30日結束後，年度隨訪延長至2020年11月30日，537名參與者[中位年齡，76.0歲；360（67.0%）名男性；ICH發病後中位時間，76.0天]的中位總隨訪時間為3.0年（四分位間距，2.0~5.0年）。
複發性腦出血在啟動抗血小板治療組（n=268）的比例為22名（8.2%），不啟動抗血小板治療組[n=269（1人退出）]的比例為25名（9.3%），無顯著差異（aHR，0.87；95% CI：0.49~1.55；P=0.64）。啟動抗血小板治療組與不服用抗血小板治療組相比，主要血管事件的發生率無顯著性差異（26.8% vs. 32.5%，HR=0.79；95% CI：0.58~1.08；P=0.14）。（表1、圖3）
表1延長隨訪期間首次發生主要和次要終點事件的風險
圖3 A：首次出現複發性癥狀性腦出血的風險；B：首次發生主要血管事件的風險
局限性
RESTART研究樣本量和結果數量太小以至於無法確定。大多數參與者是男性。對分配治療的依從性隨着時間的推移而下降，但即使經過長達5年的隨訪，依從性仍超過80%，且似乎不受主要終點公布的影響。一些次要複合終點如靜脈血栓栓塞，可能不受抗血小板治療的影響，抗血小板治療主要通過減少血小板活化和聚集來降低閉塞性動脈事件的風險，這種機制可以解釋為什麼抗血小板治療的早期效應能在主要血管事件中觀察到，但對其他複合終點沒有影響（表1）。此外，研究結果對其他人群的普適性尚不清楚。
這些發現與已發表的觀察性研究一起，為顱內出血後長期抗血小板治療與抗栓治療相關的使用提供了保證。自RESTART的主要結果發表以來，卒中指南建議，「對於有持續抗血小板治療適應證的患者，重啟抗血小板治療是合理的（證據等級B）。」然而，在主要結果公布後的長期隨訪期間，並沒有觀察到參與者的依從性發生變化，因此患者和指南還需要更有力度、更確定的證據來改變臨床實踐。
需要開展規模更大的隨機臨床試驗，探討ICH後抗血小板治療現存的幾個問題，包括ICH後主要血管事件的總體減少程度是否與非ICH患者相似；ICH後的時間和抗血小板治療的持續時間是否會改變這些效應；作用於其他亞組是否有所不同；抗血小板治療是否對既往未使用抗血栓藥物或無主要血管事件的ICH倖存者有益。
結 論
對唯一已發表的ICH後抗血小板治療隨機臨床試驗進行最終的延長隨訪後，未發現重啟抗血小板治療後複發性ICH風險或主要血管事件風險有統計學意義上的顯著增加。如果要將該方案用於主要血管事件的二級預防，這一發現或為臨床醫生在ICH後使用抗血小板治療提供了一些保證。
▼參考文獻
[1] Al-Shahi Salman R, Murray GD, Dennis MS, et al. The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial (RESTART) after stroke due to intracerebral haemorrhage: statistical analysis plan for a randomised controlled trial. Trials. 2019;20(1):183. doi:10.1186/s13063-019-3270-2
[2] Al-Shahi Salman R, Dennis MS, Murray GD, et al; RESTART collaborators. The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial (RESTART) after stroke due to intracerebral haemorrhage: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2018;19(1):162. doi:10.1186/s13063-018-2542-6
[3] RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019;393(10191):2613-2623. doi:10. 1016/S0140-6736(19)30840-2
[4] Al-Shahi Salman R, Minks DP, Mitra D, et al; RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy on stroke risk by brain imaging features of intracerebral haemorrhage and cerebral small vessel diseases: subgroup analyses of the RESTART randomised, open-label trial. Lancet Neurol. 2019; 18(7):643-652. doi:10.1016/S1474-4422(19)30184- X
[5] RESTART Trial. Accessed August 17, 2021. http://www.RESTARTtrial.org
[6] Al-Shahi Salman R, Dennis MS,Sandercock PAG, et al.Effects of antiplatelet therapy after stroke caused by intracerebral hemorrhage:extended follow-up of the RESTART randomized clinical trial.JAMA Neurol. Published online September 3, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.2956
（來源：《國際循環》編輯部）
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