新冠終結者來了?斯坦福研發最新疫苗:可覆蓋所有已知毒株!

2023年01月03日20:00:04 科學 1463

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mRNA強百倍,可預防所有變異毒株,成本極低,還可以常溫保存的新冠疫苗要來了?


人類或許能戰勝新冠了?


最近,來自斯坦福的科學家研究出一種基於鐵蛋白的新冠納米顆粒疫苗,可以在非人靈長類動物中產生強效、持久、廣譜的中和抗體。

實驗結果顯示,疫苗所能引起的抗體反應,要比現有的mRNA疫苗強100倍

而且更重要的是,它可以涵蓋所有已知的變種

新冠終結者來了?斯坦福研發最新疫苗:可覆蓋所有已知毒株! - 天天要聞論文地址:doi.org/10.1101/2022.12.25.521784


如果能證實它在人體內也能產生同樣強效的抗體,或許,新冠病毒將和天花一樣,在人類社會中成為歷史。


順便一提,這項研究背後的金主爸爸,就是小扎。

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終結新冠的疫苗,要來了?


自從新冠疫情爆發以來,科學家們已經在疫苗的研究上取得了長足的進展。

數據顯示,在新冠爆發的第一年裡,大規模的疫苗接種避免了超過1400萬人的死亡。

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但是,現在全世界仍然對疫苗有着迫切的需求,據世界衛生組織估計,全球有將近10億人仍未接種SARS-CoV-2疫苗。另外,疫苗的成本普遍偏高,低溫存儲和運輸都增加了它的成本,讓很多人無法承受。

而且,疫苗通過誘導或感染所提供的免疫力,會隨着時間的推移而減弱;同時,新冠病毒屬於mRNA單鏈病毒,非常容易發生變異,從而逃過疫苗的保護作用。

因此,我們非常需要一種能為所有SARS-CoV-2變種(VOCs)提供更持久免疫力的疫苗,來為全世界的人口(包括兒童和嬰兒)來提供保護。

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現在,這個美好的願望很有可能成為現實了。

來自Biohub和斯坦福的研究人員發現了一種基於鐵蛋白的蛋白質納米粒子疫苗——Delta-C70-Ferritin-HexaPro(DCFHP)。

他們發現,當與氫氧化鋁作為唯一的佐劑(DCFHP-alum)配製時,新疫苗可在非人靈長類動物(nonhuman primates, NHPs)中,引髮針對已知變種(包括Omicron BA.4/5、BQ.1等)以及SARS-CoV-1的中和抗體,而且效果持久。

而在初次免疫一年後的強化免疫中,DCFHP-alum也能引起強烈的抗原反應。

此外,比起很多新冠疫苗,這種疫苗的保存條件並不苛刻。測試結果顯示,DCFHP-alum的效力可以在超過標準室溫的溫度下,保持至少14天。

研究者認為,DCFHP-alum不僅可以在之後用作一年一次的加強針,並且對於兒童(包括嬰兒)來說也十分安全。

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為什麼是蛋白質納米顆粒疫苗?


與亞單位疫苗相比,蛋白質納米顆粒疫苗更容易被抗原呈遞的樹突狀細胞所吸收,而且納米顆粒促進了抗原的多價呈遞,促進了受體的聚集和隨後的B細胞激活。

目前,這種基於鐵蛋白的納米粒子疫苗,已經顯示出對SARS-CoV-2和其他病毒糖蛋白的強大體液免疫反應,並且在臨床試驗中也具有較高的安全性。

在此之前,這組研究人員曾嘗試過一種基於蛋白質的納米顆粒疫苗——S∆C-Fer。

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S∆C-Fer含有一個突變的弗林蛋白酶切割位點,和2-脯氨酸(2P)的預融合穩定替代物(在FDA批准的SARS-CoV-2 mRNA疫苗中也有這種替代物)。

尤其重要的是,S∆C-Fer還刪除了刺突蛋白胞外域(spike ectodomain)C端的70個氨基酸殘基

新冠終結者來了?斯坦福研發最新疫苗:可覆蓋所有已知毒株! - 天天要聞刺突 (S) 是一種在SARS-CoV-2表面表達的結構糖蛋白,是病毒宿主和組織嗜性的關鍵決定因素。SARS-CoV-2 S在ACE2受體結合後介導病毒進入靶細胞,因此是潛在的治療藥物靶點

刪除的這些殘基,包含着免疫顯性的、線性(非構象)的表位。在康復期的新冠血漿中,這些表位時常被抗體作為靶點。

相對於其他疫苗,如果從鐵蛋白納米顆粒上去除了這些免疫顯性的線性表位,和修改後的刺突蛋白的多價呈現,就會大大改善誘發的抗體對小鼠的中和效力。


將S∆C-Fer升級為DCFHP


在本次實驗中,研究人員採用的是S∆C-Fer的升級版本,——Delta-C70-Ferritin-HexaPro,或者可以稱為DCFHP。

他們用上述的四個脯氨酸替代物來補充了2P穩定替代物,創造出了一個六個脯氨酸替代物(HexaPro)的版本。

新冠終結者來了?斯坦福研發最新疫苗:可覆蓋所有已知毒株! - 天天要聞DCFHP示意圖,包括將S∆C-Fer轉化為DCFHP所做的修改

上述工作表明, 相對於2P的版本,HexaPro SARS-CoV-2刺突蛋白具有更高的穩定性和更好的表達。

另外,在溫度變化的情況下,DCFHP的穩定性也比S∆C-FER更強。

實驗結果表明,DCFHP-alum在小鼠體內引起了針對SARS-CoV-2變種的強大而持久的免疫反應。

此外,通過對小鼠的免疫情況,研究人員發現,DCFHP-alum在4℃至37℃的溫度範圍內,至少可以保持14天的穩定性。

因此可以推測:DCFHP-alum疫苗無需冷藏。

新冠終結者來了?斯坦福研發最新疫苗:可覆蓋所有已知毒株! - 天天要聞DCFHP的三維重建冷凍電鏡密度圖


隨後,研究人員又在恆河猴體內進行了實驗。

在用DCFHP-alum對恆河猴進行了兩劑量的肌肉注射免疫後,可以產生持久、強大的中和抗體,包括Omicron BA.4/5 37和BQ.1,同時還產生了平衡的Th1和Th2免疫反應。

最令人吃驚的是,對於不同的SARS-CoV-1假病毒變種,這些非人靈長類動物(NHP)的抗體也都顯示出強大而持久的中和活性。

在大約1年後,研究人員用第三劑DCFHP-alum給恆河猴打了加強針,也在它們體內產生了強大的、廣譜的中和抗體反應。

也就是說,DCFHP-alum不僅可以作用於新冠病毒的各類變種,並且可以在全世界範圍內推廣新冠疫苗的接種。

這種方案非常經濟有效,以後每年打一次加強針即可。


實驗結果令人驚喜


為了研究DCFHP-alum疫苗的穩定性,研究人員將樣品在4˚C、27˚C或37˚C儲存不同的時間,並在單劑量小鼠免疫研究中評估了這些儲存樣品的免疫原性

值得注意的是,在假病毒中和試驗中,DCFHP-alum疫苗在所有溫度和儲存期都保持了類似的免疫原性。

因此研究人員的結論是,DCFHP-alum在37˚C下儲存兩周後依然是穩定的。

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研究人員選取了年齡在3至9歲之間的10隻雄性恆河猴,並把它們分成了兩組(A、B)。

首先在第0天同時對兩組恆河猴進行初次免疫,然後在第21天(A組)或第92天(B組)接種加強針(圖3A)。

根據加強免疫14天的評估,更晚接種加強針的恆河猴可以產生更好的中和抗體(圖3C和D);平均而言,B組對不同變種的中和反應相對於A組增加了約4倍。

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在進一步研究中發現,所有的非人靈長類動物對原始毒株的中和抗體反應都持續了至少250天(圖4A和C)。

同樣,B組的大多數動物對BA.4/5和序列不同的SARS-CoV-1保持了可檢測的中和效力,持續時間約為一年(圖4D),其滴度通常高於A組(圖4B)。

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為了明確DCFHP-alum是否可以作為每年接種的疫苗,研究人員在第381天給所有恆河猴再次注射了加強針。

結果顯示,A組和B組的恆河猴都表現出強烈的免疫反應。對原始毒株、BA.4/5、SARS-CoV-1和BQ.1的平均NT50值分別約為10^4、10^3.5、10^3和10^3(圖5A-H)。

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總結一下


研究人員表示,DCFHP-alum疫苗雖然是基於最早的原始毒株序列,但卻能在非人靈長類動物中,引發對SARS-CoV-2變種和SARS-CoV-1強大且廣譜的中和抗體反應(包括針對BA.4/5、BQ.1和SARS-CoV-1),並且持續時間可以超過250天。

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由於DCFHP-alum對非人靈長類動物進行初次免疫,可以對新冠變種提供非常廣泛的保護,因此DCFHP-alum可以作為一種重要的初防疫苗用於未接種或未受感染的人群。

同時,作為常規兒童免疫計劃的一部分,鋁鹽佐劑出色的安全性在過去幾十年中已經得到證實,並且也是嬰兒疫苗常用的成分。因此,DCFHP-alum或許也是幫助嬰兒中建立起針對SARS-CoV-2的免疫印記的一種理想方式。

此外,基於CHO的細胞系可以實現新疫苗的低成本、大規模生產,並且還可以在超過標準室溫的溫度下穩定保存兩周以上。

綜上所述,研究人員認為,DCFHP-alum是開發新疫苗的優秀候選。


參考資料:biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.25.521784v1


本文來源:新智元等。

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