近日，由英國劍橋大學領導的一項研究發現，一種常用的肝臟藥物——熊去氧膽酸，可以對新冠病毒造成影響。它能減少細胞上的 ACE-2 受體數量，使病毒更難以進入人體細胞。
實驗中，研究人員通過培養的類器官、捐贈器官、動物和人體實驗，確定熊去氧膽酸是一種可用於預防新冠病毒的藥物。
（來源：Nature）
其中，讓 6 只未經治療的倉鼠全部感染新冠病毒，它們在生病後體重開始下降。而使用熊去氧膽酸預處理的 9 只動物中，只有 3 只感染，並且病情嚴重程度較低。
隨後，他們用新冠病毒感染兩個捐獻的人體肺部，結果表明經過熊去氧膽酸預處理的肺，可以顯著抵抗感染。
圖 | 灌注肺（來源：Teresa Brevini）
在後續測試中，8 名人類志願者接受了正常劑量的熊去氧膽酸。之後，他們接受了鼻拭子測試，結果顯示鼻上皮細胞上的 ACE2 受體的濃度顯著降低。
這意味着一種關閉病毒大門的方法被發現，從一開始就能阻止它進入人體細胞，從而保護我們免受感染。
由於該藥物的治療方式，針對的是人體細胞、而不是病毒。因此，對於未來病毒的新變體、以及可能出現的其他冠狀病毒，它有望產生相似的預防效果。
12 月 5 日，相關論文以《抑制 FXR 可能通過降低 ACE2 來保護 SARS-CoV-2 感染》（FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2）為題，發表在 Nature 上。
圖 | 相關論文（來源：Nature）
打個比方，假如病毒是「敵人」，每當遇到不同的「敵人」，我們都要為其製造一款「量身定製」的「武器」，也就是疫苗。而使用熊去氧膽酸，則是從我方角度出發，通過增加自身「武力」，以同一「招式」消滅眾多「敵人」。
華東理工大學生物化工教授許建和表示，熊去氧膽酸（UDCA，ursodeoxycholic acid）是人體內自然分泌、具有生理活性的手性分子，屬於甾體化合物。
雖然在人體內的分泌非常微量，但具有增強肝細胞活性及其代謝功能的作用，目前尚未見到對人體有毒副作用的報道。
同時，熊去氧膽酸也已獲得臨床應用批准，並已被發現具有利膽、治療膽固醇性膽囊結石、以及膽汁淤積性肝病、預防藥物性結石形成等作用。
另據悉，劍橋大學領導的這項研究表明，新冠病毒之所以能侵入人體細胞，離不開細胞中的一種名為 ACE2 的受體，而熊去氧膽酸能夠「把這扇大門鎖上」。
如能在更大規模的臨床試驗中得到證實，那麼熊去氧膽酸或可成為一種重要的藥物，以保護那些尚未接種疫苗、或者疫苗效力失效的高風險人群。
眾所周知，疫苗通過增強人體免疫系統來保護我們，即能夠識別並清除病毒，或者至少削弱它。但是，對於免疫系統薄弱的患者，疫苗並不完全有效。
而且，並非每個人都能獲得疫苗。此外，病毒還可以突變為新變體，以對體內的抗體，這時疫苗效果就會有所降低。
而熊去氧膽酸既能保護我們免受新冠病毒的感染，同時這種方法不依賴於免疫系統，可以與疫苗接種互為補充。
關閉新冠感染這扇「門」
在劍橋大學領導的合作團隊中，有一位成員之前主要研究類器官，其曾使用「微型膽管」來研究膽管疾病。另一位成員此前主要研究肝臟，其培育了微型肝臟、即所謂的類器官，以研究肝臟疾病的發展、以及治療和預防的方法。
當 2020 年新冠病毒 SARS-CoV-2 出現時，課題組也將注意力轉到這一新威脅。後來，他們發現肝細胞表面攜帶大量的 ACE-2 分子。這讓他們感到很驚訝，因為這正是新型冠狀病毒的受體。而在此前，研究團隊並不知道肝臟會特別受到感染、或受到新冠病毒的影響。
利用類似的方法，課題組偶然地發現一種名為 FXR（farnesoid X recepto，法尼醇 X 受體）的分子，大量存在於這些膽管類器官中。
他們還發現，可以通過直接調節病毒，進入細胞所使用的「大門」、即 ACE2 受體之內，藉此有效減少它的存在，就像是「把大門關上」一樣。
隨後，他們研究了肝細胞上 ACE2 受體的數量，到底是如何被控制的。結果發現了一個有趣的機制：在膽管和膽囊內的上皮細胞里，有着高濃度的 ACE2 受體。
然而，如果不定期使用膽汁酸對其進行沖洗，它們就會失去 ACE2 的表達。當在培養基中省略膽汁酸時，細胞就失去了 ACE2 受體。因此，他們確定膽汁酸可以作為 ACE2 受體的調節器。
而這背後的機制則更為複雜：膽汁酸可以激活 FXR 受體，FXR 受體進而刺激 ACE2 的產生。如果沒有膽汁酸，就無法激活 FXR 受體，也就沒有 ACE2 受體。
同樣的，抑制膽汁酸也會降低肺和腸中的 ACE2 受體數量。當然，他們也想知道這種相關性，是否也存在於新冠病毒的目標組織、也就是肺部和腸道中。
在論文中研究人員表示，他們還在肺或腸細胞產生的類器官中發現了 FXR 受體，這說明膽汁酸會導致 FXR 受體增多，進而導致 ACE2 受體的增多。
接下來的問題是，這一過程是否也可以逆轉：即 ACE2 受體的數量也可以通過這一途徑降低嗎？
比較幸運的是，市場上已經有藥物可以降低肝臟疾病中膽汁酸的濃度。研究團隊將這些物質添加到肝臟、肺和腸的不同類器官中。結果顯示，ACE22 受體濃度的確降低了。
沿着這個思路，他們使用熊去氧膽酸進行實驗，結果發現它可以對 FXR 產生作用，並且使其減少人體細胞中的 ACE2 受體。
此外，使用相同的方法也能關閉類器官「迷你肺」以及「迷你腸道」的 ACE2「大門」。如前所述，肺部和腸道是新冠病毒的兩個主要攻擊目標，因此關閉這扇「門」就能防止病毒感染。
圖 | 肺部類器官（來源：Teresa Brevini）
在小鼠實驗和人體實驗上均獲成功
下一步，則要證明該藥物不僅能阻止實驗室培養細胞的感染，也能防止生物體中的感染。
實驗證明，這種藥物可以預防暴露於病毒的倉鼠的感染。在過去，這一實驗也被視為是抗新冠藥物臨床前測試的「金標準」模型。
更重要的是，接受熊去氧膽酸治療的倉鼠，可以抵抗德爾塔變種（實驗時的新冠病毒最新變種）。而在當時，主流疫苗對該病毒的效力已被證明有所下降。
接下來，研究團隊讓新冠病毒感染肝臟、肺、腸的類器官，這些病毒是他們從受感染患者的鼻拭子中獲得的。對於其中一些類器官，使用熊去氧膽酸進行預處理；而另一些則沒有。
圖 | 用熊去氧膽酸處理並暴露於 SARS-CoV-2 的膽管/肝臟類器官，紅色表示病毒（圖片來源：Teresa Brevini）
結果顯示，這種藥物會讓感染率急劇下降。服用了該藥物的小鼠和倉鼠的鼻、肺、肝、腸上皮細胞中的 ACE2 受體也顯著減少。
也就是說，這種藥物可以保護倉鼠不受病毒感染，證明它確實能有效地預防感染。
當然，課題組更想在人類身上展示這一點，而不是倉鼠。後來，他們研究了捐贈的人體肺部。這兩個肺分別被灌注藥物，以便能夠檢查藥物對同一器官的影響。他們給一個肺灌注治療標準濃度的藥物，給另一個肺灌注安慰劑。
兩個肺的 ACE2 水平在實驗開始時是一樣的，之後就發生了變化，被灌注了藥物的肺的 ACE2 受體數量則出現急劇下降。
在長期服用該藥物的先天性肝病患者的血清中，ACE2 的濃度也低於未服用該藥物的患者。
最後，對同時患有新冠和肝病的患者進行數據分析之後，他們還發現接受該藥物治療的患者的病程明顯較輕，需要重症監護的患者相對較少，死亡率也比較低。
對於器官移植來說，這一發現可能也很重要，考慮到新冠病毒通過移植器官傳播的風險，因此這可能為在器官移植前的藥物治療提供幫助。
一種低成本、低副作用的新冠藥物有望誕生
研究人員指出，雖然需要適當的控制隨機試驗，來證實這些發現。但是，實驗數據所提供的證據令人信服，即熊去氧膽酸可以作為藥物來預防新冠病毒和輔助疫苗接種，特別是在弱勢群體中。
由於它直接針對 ACE2 受體，因此他們希望它能對新冠病毒突觸的進化產生效果，從而應對可能產生的病毒變異。
可以說，研發新冠病毒干預措施的最大挑戰，便是不斷出現新的病毒變異。而此次發現為一種低成本、安全、通用的治療方法帶來了真正的進展，也讓人類在對抗當前和未來的新冠病毒感染時，擁有了一個新的潛力型方法。
研究中，課題組使用了所有能想到的方法，以證明熊去氧膽酸確實能將病毒拒之門外，從而保護我們免受新冠病毒的感染。更重要的是，這種藥物是對我們的細胞起作用，所以它不受病毒突變的影響，即使出現新的變異毒株，它也可能是有效的。
同時，這是一種「負擔得起且有效的」方式。臨床使用熊去氧膽酸已有多年，已經明確它不僅安全、而且耐受性也非常好，因此可以對新冠病毒高風險人群直接使用。與病毒不同的是，人體自身的 ACE2 受體不會改變，因此產生耐藥性的風險更小。
同時，這種藥物價格低廉，可以大量生產，也易於儲存或運輸，可以進行快速便捷的部署。研究人員甚至樂觀地認為，這種藥物可能成為抗擊新冠疫情的重要武器。
當然，還需要進行適當的臨床試驗來驗證這一希望。但如果成功，就會誕生一種低成本、低副作用的藥物，並能迅速在全球範圍內普及。
許建和分析稱，距離熊去氧膽酸真正上市成為新冠相關藥物，可能還需要很長一段時間，雖然已經有相關的熊去氧膽酸片製劑，但其適應症並不是新冠引起的疾病，所以將其作為新冠藥物，仍然需要從臨床試驗開始做起。
「但是，相比於全新藥物的臨床試驗來說，可能在藥物安全性和可靠性的I期臨床試驗上會加快速度。目前主要是需要更多的臨床實驗，以揭示其是否具有預防、以及治療新冠感染癥狀的實際功效，」許建和說。
許建和：啟動人工合成熊去氧膽酸，為拯救黑熊而另闢蹊徑
事實上，許建和和團隊大約是從 2012 年左右，開始研究酶法合成熊去氧膽酸這一手性分子。
圖 | 許建和（來源：許建和）
他說：「當年是偶然間看到新聞報道說，熊去氧膽酸的來源仍然依賴於受到國際社會詬病的活熊取膽技術，於是我當即決定啟動人工合成方法的研究，當時的初衷是為了拯救黑熊而另闢蹊徑。」
「因為我們團隊的主要研究方向，就是利用酶工程等現代生物技術去合成具有單一手性異構體的功能分子；而把熊去氧膽酸的生產方式從動物提取變革為綠色高效的生物合成，這也是合成生物學的使命和魅力所在。」許建和補充稱。
目前，許建和團隊和百福安生物科技公司，正在利用合成生物學及新一代多酶級聯催化技術，來大規模合成臨床上或工業上有用、而又難以獲得的關鍵功能分子。
「其中一個重要的應用方向，便是手性醫藥原料及其關鍵中間體，而熊去氧膽酸正是我們的代表性產品之一。」許建和最後表示。
支持：Ren、Bao
參考資料：
1.Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0
