胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑正成為肥胖症的主流開發方向，且減重數據伴隨着迭代產品的出現被不斷刷新。
先有諾和諾德開發的司美格魯肽擊敗同類產品利拉魯肽，成為新一代減肥創新葯，後有禮來的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑替爾泊肽達到體重降幅22.5%的療效，超過司美格魯肽創下的減重歷史。
雙靶點的協同作用似乎能帶來更優的減重效果。國內公司有信達生物宣布其GLP-1R/GCGR雙激動劑mazdutide（IBI362）獲得了積極的II期數據。不僅如此，諾和諾德聯合胰淀素和GLP-1開發的復方製劑cagriSema在II期臨床中達到有效的減肥療效。
GLP-1領跑的減肥賽道，已從單靶點拓展到雙重、三重受體激動劑，從聯合GLP-1的複合製劑延伸至胰淀素、GDF15、酪酪肽等潛在創新通路。
GLP-1RA領跑減肥賽道
目前全球獲批治療肥胖症的GLP-1R激動劑有Saxenda（利拉魯肽）和Wegovy（司美格魯肽），分別於2014年和2021年獲得FDA批准，均為諾和諾德開發。國內研發進展最快的是仁會生物的貝那魯肽（HYBR-014），於2022年3月遞交肥胖適應症的上市申請。
GLP-1R成為減肥適應症的熱門靶點，主要歸因於GLP-1本身的機制特點，以及利拉魯肽和司美格魯肽顯示出的減重療效。
研究顯示，GLP-1R激動劑不僅可以促進胰島素分泌，發揮降糖作用，還可有效延緩胃排空、降低腸道運動性，激活下丘腦的神經通路和食慾調節區域，使食慾下降、減少食物攝入，從而治療肥胖。
諾和諾德的III期臨床試驗數據顯示，利拉魯肽3.0mg在56周治療期後，約62%的肥胖患者體重下降5%，34%的患者體重下降10%。這一數據支持產品在2014年上市，成為首個獲批的GLP-1減肥藥。此外，利拉魯肽還在2020年將年齡擴大到12歲及以上青少年肥胖患者。56周治療期後，利拉魯肽組的BMI標準差評分（BMI SDS）平均降低了0.23，安慰劑組無變化。
司美格魯肽是諾和諾德開發又一款GLP-1產品，減重效果優於利拉魯肽。在STEP 1、3、4、5和8的五項試驗中，接受司美格魯肽2.4mg治療的肥胖症患者在68周內的平均體重減少16.9%~18.2%，2年治療期維持在16.7%的減重水平，對比利拉魯肽6.6%的體重降幅，司美格魯肽能將患者體重減輕17.1%。
兩款GLP-1產品優異的減重效果給諾和諾德帶來不俗的銷售業績，2022年前三季度共貢獻113.76億丹麥克朗（約人民幣111.3億元）的銷售額，同比增長91%。
顯著的減重療效和可觀的經濟收益也吸引國內企業競相入局GLP-1領域。除已申請上市的仁會生物，甘李葯業的GZR18、石葯集團的TG103、恆瑞醫藥的諾利糖肽以及鴻運華寧的GMA105均分別進展至II期臨床階段。
仿製藥方面，國內有5家企業開發利拉魯肽生物類似葯的肥胖適應症，華東醫藥進度最快，其產品於今年7月已申報上市，復星醫藥子公司江蘇萬邦推進到III期臨床階段，先為達生物的ecnoglutide（XW003）進展至II期臨床，此外還有九源基因、諾博特生物。尚未有企業布局司美格魯肽生物類似葯的肥胖症開發。
雖然利拉魯肽在國內並未獲批用於減肥，但在廣東省藥學會發佈的《超說明書用藥目錄（2020年版）》中，已將利拉魯肽納入超重/肥胖的超說明書使用範疇。
減肥賽道的激烈競爭也吸引企業另闢口服劑型，以期獲得頭部優勢。例如先為達生物開發的XW004是ecnoglutide的口服製劑，正處在I期臨床，恆瑞醫藥的SHR-2042和信立泰葯業的SAL0112均為口服GLP-1類似物，已獲得國家葯監局的臨床批准。
國外公司方面，諾和諾德開發的司美格魯肽口服劑型正處於IIIa期臨床階段，預計2023年上半年結束試驗。輝瑞的兩款口服小分子GLP-1R激動劑danuglipron（PF-06882961）和PF-07081532都處於II期臨床，禮來也布局了一款LY3502970，正在開展針對肥胖的II期研究。尚未觀察到口服GLP-1RA在肥胖症中的有效數據公布。
雙重激動劑or複合製劑的反擊
在單GLP-1RA基礎上開發迭代產品，已成為國內外公司的熱門競爭方向，例如雙重激動劑或複合製劑，能夠發揮多靶點的協同作用，優化減肥效果，同時降低副作用。
禮來在雙重受體激動劑開發中處於領銜優勢，GLP-1R/GIPR雙激動劑替爾泊肽在SURMOUNT-1的III期試驗結果中展現了超過司美格魯肽的顯著減重療效。具體而言，使用72周替西帕肽後，5mg、10mg和15mg劑量組的受試者平均減重比例分別達到16%，21.4%和22.5%。
國內公司方面，信達生物從禮來引進的GLP-1R/GCGR雙激動劑mazdutide（IBI362）進展速度最快，近期啟動了III期GLORY-1臨床研究。此前mazdutide已在低劑量組獲得了積極的II期數據，在3mg、4.5mg和6mg劑量中達到主要終點，受試者的體重降幅分別達到7.21%、10.56%和11.57%，高劑量9mg、10mg的II期臨床還在進行中。
除信達生物外，其他公司開發的GLP-1R雙激動劑都在早期階段，且大多選擇2型糖尿病作為首個開發適應症，只有較少的公司拓展至肥胖症。GLP-1R/GIPR激動劑有鴻運華寧的GMA106在澳大利亞開展I期臨床，豪森葯業的HS-20094獲得臨床IND批准。
此外，還有東陽光葯的GLP-1R/FGF21雙靶點激動劑，以及道爾生物首創性開發的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶點激動劑DR10624，正在開展治療肥胖的I期臨床研究。
瑞穗銀行分析師預計禮來的替爾泊肽銷售額在2030年將超過140億美元。手握兩款重磅減肥產品的諾和諾德自不會錯過雙重靶點領域，事實上，諾和諾德在2015年就推出了GLP-1R雙重激動劑，但因各種原因終止了多個項目的研發，包括NN-6177、NN9709、NNC0090-2746（RG-7697）以及NN9423。
在雙靶點領域折戟的諾和諾德，轉向開發複合製劑。8月，諾和諾德宣布復方製劑cagriSema的II期臨床試驗取得積極結果，達到有效的降糖和減重療效。經過32周治療後，cagriSema組、司美格魯肽組和cagrilintide組的體重降幅分別達到15.6%、5.1%和8.1%。
CagriSema是長效胰淀素（amylin）類似物cagrilintide和司美格魯肽的雙重複合製劑，已在國內獲得肥胖/超重的臨床批准。
開發多種潛在靶點
不論是GLP-1的單靶點製劑，還是雙重、三重激動劑以及複合製劑，都圍繞GLP-1而開發。隨着對肥胖信號通路研究的深入，多種潛在治療靶點被挖掘出來，已有部分進展到臨床階段，例如胰淀素、GDF15、酪酪肽。
胰淀素（amylin）能夠人體飽腹感通路來降低食物攝入、抑制肥胖癥狀。除諾和諾德開發的與司美格魯肽組成複合製劑的cagrilintide，禮來於2022年3月在clinicaltrials.gov登記了amylin類似物LY3841136的I期臨床研究，Zealand Pharma也開發了同類產品ZP8396。
生長分化因子15（GDF15）的受體是GDNF家族受體α樣（GFRAL），研究發現抑制GDF15-GFRAL通路可控制食慾和體重，故而也有公司布局，但都在早期臨床，例如諾和諾德開發的NN-9775（NNC0165-1875），CinRx Pharma公司的CIN-109。
酪酪肽（PYY）類似物的開發中，諾和諾德和禮來各有一款產品，其中諾和諾德正將NNC0165-1875與司美格魯肽聯用在II期研究中評估減重療效。
更多針對肥胖症的潛力產品仍在開發中，例如甘萊製藥開發的THR-β激動劑ASC41、Biomea Fusion公司的menin抑製劑BMF-219。信立泰通過引入阿爾法分子科技的AI技術，合作研發肥胖症創新葯。諾和諾德在今年1月與EraCal Therapeutics達成合作，期望能在斑馬魚幼魚的藥物發現平台中發現控制食慾的潛在新靶點。
治療費用疑慮
來自於美國臨床與經濟評價研究所（ICER）8月公布的一份報告表示，雖然GLP-1激動劑能減重效果明顯，但價格昂貴，成本效益分析不佳。該報告比較了司美格魯肽、利拉魯肽以及Qsymia（芬特明/托吡酯）、Contrave（安非他酮/納曲酮）治療肥胖症的臨床有效性和價值。
根據ICER分析結果，司美格魯肽和芬特明/托吡酯的減重療效優於利拉魯肽和安非他酮/納曲酮。司美格魯肽和利拉魯肽除了減重效果外，還能帶來心血管益處，例如改善血糖和血壓，且司美格魯肽的停葯率最低。
從經濟成本看，司美格魯肽和利拉魯肽目前均定價過高，司美格魯肽的預估凈價格是每年13,618美元，降至7500美元至9800美元間才具有成本效益；利拉魯肽的年凈價是11,760美元，成本效益區間是3800美元至4800美元。芬特明/托吡酯和安非他酮/納曲酮的年凈價分別是1465美元和2094美元，相比兩款GLP-1便宜很多。
ICER指出，司美格魯肽比利拉魯肽更具成本效益，療效更高，且負擔更低。可見雖然目前GLP-1價格較高，但開發減重效果更優的產品將會帶來更優的成本效益。
目前國內減肥藥物缺乏，芬特明/托吡酯和安非他酮/納曲酮均未在國內上市，唯一獲批的減肥藥只有奧利司他。而臨床結果顯示奧利司他有腹瀉、油性便等不良反應，長期心血管風險尚不明確。
根據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》的調查結果，我國有超過一半的成年居民患有超重或肥胖，6歲以下、6~17歲的兒童和青少年超重/肥胖患病率分別達到10.4%和19%，且患病率呈上升趨勢，存在很大的臨床需求未得到滿足。GLP-1藥物的開發將給肥胖症帶來新的治療機遇。
總第1760期
